Curan por primera vez una enfermedad genética en un bebé de 7 meses: la historia de KJ y el futuro de CRISPR Cas9 en la terapia génica personalizada
La tecnología de CRISPR Cas9 (Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas, por sus siglas en inglés) representa uno de los descubrimientos más importantes de la ciencia moderna, postulándose como una solución ante las enfermedades de origen genético por su capacidad de editar el genoma con una especificidad sin precedentes (Kolanu, 2024). Fue el Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) en colaboración con Penn Medicine, quienes hace un año publicaron el primer reporte de la aplicación exitosa de una de una terapia génica personalizada basada en CRISPR Cas9 a un paciente con deficiencia de la enzima carbamoil fosfato sintetasa I (CPS1).
La deficiencia de CPS1 se presenta en 1 de cada 1.3 millones de individuos, con un índice de mortalidad del 50% en la infancia (Nettesheim et al., 2017). Es una de las enfermedades genéticas más graves debido a que inhibe la capacidad del hígado para metabolizar proteínas, causando la acumulación de amoniaco en sangre, vómitos, epilepsia, daño cerebral, e incluso muerte (Fan et al,. 2020).
El caso clínico reportado por Musunuru y colaboradores se centra en el bebé KJ, quien nació con dos mutaciones en el gen codificante de CPS1, haciéndolo incapaz de ingerir proteínas. El caso resultó tan grave, que incluso después de seguir el tratamiento basado en una dieta baja en proteínas, suplementos de aminoácidos y medicamentos que disminuyeran los niveles de amoniaco en sangre, el bebé tuvo que registrarse en la lista de espera de trasplantes a los 5 meses de edad. Sin embargo, antes de obtener el trasplante de hígado, KJ fue sometido a una terapia denominada “k-abe”, una terapia génica personalizada que comenzó a desarrollarse desde el día de su diagnóstico.
La terapia k-abe consiste en arreglar la secuencia mutada con un sistema modificado de CRISPR Cas9 llamado Editores de Bases de Adenina (ABE), tecnología que permite identificar la secuencia mutada y modificarla químicamente, dando lugar a un genoma sano para las células tratadas y las descendientes de las mismas (Chen et al., 2023). Después de realizar los experimentos comprobatorios correspondientes sobre una línea celular y un modelo de ratón, ambos modificados específicamente para expresar la mutación de KJ, se dio luz verde para administrarle terapia a los 7 meses de edad, reportando niveles de amonio en sangre normales desde la primera dosis y sin presentar efectos adversos graves (Musunuru et al., 2025).
Actualmente KJ ha recibido 3 dosis de k-abe, manteniendo los niveles estables de amonio en sangre a pesar de consumir una dieta rica en proteínas, aumentando de peso y demostrando la efectividad de la terapia para incrementar los niveles de CPS1 viables, mejorando la calidad de vida del paciente.
Este protocolo representa la culminación de años de investigación en torno a la terapia génica personalizada, demostrando su efectividad en el tratamiento de enfermedades genéticas raras e impulsando la exploración de tratamientos para pacientes con enfermedades consideradas incurables.
Autora: M.C. Amalia Maricela Martínez Ruíz
Referencias:
Chen, X., McAndrew, M. J., & Lapinaite, A. (2023). Unlocking the secrets of ABEs: the molecular mechanism behind their specificity. Biochemical Society Transactions, 51(4), 1635-1646.
Fan, L., Zhao, J., Jiang, L., Xie, L., Ma, J., Li, X., & Cheng, M. (2020). Molecular, biochemical, and clinical analyses of five patients with carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency. Journal of Clinical Laboratory Analysis, 34(4), e23124.
Musunuru, K., Grandinette, S. A., Wang, X., Hudson, T. R., Briseno, K., Berry, A. M., … & Ahrens-Nicklas, R. C. (2025). Patient-specific in vivo gene editing to treat a rare genetic disease. New England Journal of Medicine, 392(22), 2235-2243.
Nettesheim, S., Kölker, S., Karall, D., Häberle, J., Posset, R., Hoffmann, G. F., … & Garbade, S. F. (2017). Incidence, disease onset and short-term outcome in urea cycle disorders–cross-border surveillance in Germany, Austria and Switzerland. Orphanet journal of rare diseases, 12(1), 111.
Kolanu, N. D. (2024). CRISPR–Cas9 gene editing: curing genetic diseases by inherited epigenetic modifications. Global medical genetics, 11(01), 113-122.