Una lección de Microbiología a lo largo de la historia: la resistencia a meticilina

La meticilina se introdujo en el Reino Unido en 1959 para contrarrestar el creciente problema de la resistencia a la penicilina en S. aureus, ya que la bacteria producía una enzima β-lactamasa que era capaz de degradar al anillo β-lactámico, presente en todos los antibióticos β-lactámicos (como la propia penicilina). Se vaticinaba éxito con el nuevo fármaco, ya que era resistente a la degradación por dicha enzima; sin embargo, poco tiempo después, en octubre de 1960, un laboratorio de referencia identificó tres aislamientos resistentes al nuevo fármaco (Rolinson y Geddes, 2007).

Éstos habían sido recuperados a partir de pacientes internados en el mismo hospital y mostraban un perfil de resistencia similar, lo que inmediatamente sugirió que estaban relacionados. En los siguientes dos años se detectaron resultados similares en otras partes de Europa, principalmente en Dinamarca. Posteriormente, aislamientos de S. aureus resistente a la meticilina (SARM) fueron recuperados en Estados Unidos, Japón y Australia en poco tiempo, provocando infecciones graves en pacientes hospitalizados y en la comunidad (Harkins et al., 2017).

¿QUÉ HAY DETRÁS DE LA RESISTENCIA A METICILINA?

El peptidoglicano es un polisacárido (una molécula de gran tamaño, formada principalmente de azúcares) rígido que forma la pared celular de las bacterias; dicha pared posee la función de mantener la forma de la célula. Cualquier alteración en la estructura general de ésta podría resultar letal para la bacteria (Sauvage et al., 2008). El peptidoglicano está compuesto por dos sustancias denominadas N-acetilglucosamina y ácido N-acetil murámico que forman cadenas que se entrecruzan (figura 2a), siendo algunos aminoácidos, como la D-alanina, las moléculas base que constituyen el entrecruzamiento en las cadenas (figura 2a). Éste se lleva a cabo por medio de las proteínas de unión a penicilina (PBP) (Sauvage et al., 2008); los aminoácidos base para la creación de la pared poseen una similitud con la estructura química de los antibióticos β-lactámicos, particularmente la penicilina, por lo que es fácil que ésta entre a la PBP uniéndose de manera irreversible, así se inhibe su función y por tanto la síntesis de la pared, lo cual detiene el crecimiento bacteriano (figura 2b) (Zapun et al., 2008).

Las bacterias resistentes a meticilina producen una PBP alterada, conocida como PBP2a o PBP2’ que no es inhibida por los antibióticos β-lactámicos, por lo tanto, evitan la muerte (figura 2c). La proteína es producida por el gen mecA, que se trasmite a otras bacterias relacionadas, ya que se encuentra contenido en un elemento genético móvil (una región del DNA bacteriano capaz de movilizarse e integrarse en otras bacterias) denominado cassette cromosómico estafilocócico mec (SCCmec) (Hartman y Tomasz, 1984; Katayama et al., 2003).

Figura 2. Mecanismo de resistencia a la meticilina. a) Síntesis continua de peptidoglicano por la acción de proteínas de unión a penicilina (PBP) sin alteraciones; b) el sitio de unión de N-acetilglucosamina y ácido N-acetil murámico es el mismo para la penicilina y otros antibióticos β-lactámicos, lo que impide la síntesis de la pared celular por inhibición de la PBP; c) las bacterias resistentes a meticilina contienen una proteína de unión a penicilina alterada (PBP2a o PBP2’), la cual permite que la síntesis de la pared celular continúe, pero los antibióticos β-lactámicos no se pueden unir.

En este sentido, es importante aclarar que la meticilina es un fármaco que ya no se utiliza, precisamente por la pérdida de su actividad; sin embargo, el término de resistencia a meticilina se sigue usando para describir a las cepas de Staphylococcus que son resistentes a todos los antibióticos β-lactámicos. Lo anterior tiene serias implicaciones para el tratamiento de infecciones graves, ya que las cepas SARM son una amenaza importante para la salud humana.

Por otro lado, se ha sugerido que otras especies de Staphylococcus, como S. epidermidis, son el origen de la resistencia a meticilina, ya que el SCCmec se encuentra en mayor proporción en las cepas de esta especie, por lo que dichos elementos pueden ser transferidos a S. aureus y a otras especies del género Staphylococcus (Wisplinghoff et al., 2003). Lo anterior puede causar un aumento en la resistencia a los antibióticos β-lactámicos en S. aureus, ya que no es tan alta a la meticilina como en S. epidermidis. Asimismo, cuando existe resistencia a meticilina, con frecuencia se presenta también a otros antibióticos como la tetraciclina, la eritromicina y la espectinomicina. Incluso, se han reportado aislamientos con resistencia superior al 70% a oxacilina, eritromicina, levofloxacina, norfloxacina, clindamicina y trimetoprim/sulfametoxazol (Bouchami et al., 2012). Lo anterior se debe a que se transfieren de manera conjunta genes adicionales a mecA responsables de la resistencia a otros antibióticos.

A partir de la molécula de penicilina se sintetizaron otras con actividad antimicrobiana al modificar sus estructuras, dando lugar a antibióticos β-lactámicos semisintéticos, como la oxacilina, la nafcilina, la cloxacilina y la dicloxacilina, por mencionar algunos ejemplos (figura 1c). Aunque ciertas enzimas bacterianas (como las β-lactamasas) inactivan rápidamente a la molécula básica de los antibióticos β-lactámicos, la modificación de las estructuras (al añadir otros grupos a la molécula base) la protegen de la acción de la penicilinasa. Sin embargo, como se expuso anteriormente, el mecanismo de resistencia a meticilina está mediado por la presencia de la PBP2a y no por enzimas que degradan antibióticos, por lo cual los β-lactámicos semisintéticos no tienen actividad (Hamilton-Miller, 2008).