Envío dirigido de drogas y genes en biomedicina
Cynthia Aracely Alvizo-Báez*, Luis Daniel Terrazas-Armendáriz*, Ashanti Concepcion Uscanga-Palomeque*, Cristina Rodríguez Padilla*, Juan Manuel Alcocer-González*
CIENCIA UANL / AÑO 26, No.119, mayo-junio 2023
RESUMEN
Los sistemas de envío dirigido de drogas y genes se definen como los mecanismos para introducir agentes terapéuticos en el cuerpo; en los últimos años se ha puesto mucha atención en el diseño de estos sistemas, con la finalidad de poder controlar dosis, que la entrega sea específica y, además, dirigida en el sitio deseado sin afectar o dañar órganos y tejidos sanos. Para ello se han propuesto y analizado minuciosamente varios métodos, algunos de éstos son: partículas virales, liposomas, nanoacarreadores poliméricos y nanopartículas magnéticas.
Palabras clave: envío dirigido, nanoacarreadores, partículas virales, nanopartículas magnéticas, liposomas.
ABSTRACT
Targeted drug and gene delivery systems are defined as mechanisms for introducing therapeutic agents into the body, and in recent years much attention has been placed on the design of these systems, with the aim of being able to control doses, ensuring that delivery is specific and also directed at the desired site without affecting or damaging healthy organs and tissues. For this, several systems have been proposed that have been thoroughly analyzed. Some of these are: viral particles, liposomes, polymeric nanocarriers, and magnetic nanoparticles.
Keywords: targeted delivery, nanocarriers, viral particles, magnetic nanoparticles, liposomes.
NANOACARREADORES BASADOS EN NANOPARTÍCULAS
Recientemente, la investigación en nanobiotecnología ha proporcionado numerosos avances básicos y aplicados en el sector de la salud. Se han desarrollado nanoacarreadores para la administración eficiente de fármacos con el fin de mejorar la especificidad del tratamiento, además de ser considerados como herramientas de diagnóstico (Chamundeeswari, 2019). Hay diversos estudios en los que se utilizan diferentes tipos de nanoacarreadores para envío dirigido de drogas y genes, estos incluyen liposomas, partícula viral, nanopartícula magnética, carbon dots (CDs) y nanopartículas poliméricas.
Para caracterizar los nanoacarreadores y definir si cumplen con las características óptimas para la interacción con los sistemas biológicos, por ejemplo, que no sean tóxicos, no inmunogénicos, que sean estables tanto in vitro como in vivo, biodegradables, etcétera, es necesario saber su tamaño, forma, carga, presencia de grupos funcionales y composición química, para lo cual se utilizan diferentes técnicas como la microscopía electrónica de transmisión, microscopía de fuerza atómica, DLS, eficiencia de encapsulación, potencial zeta, FTIR, rayos X, entre otras (Mourdikoudis et al., 2018; Sharma y Marbaniang, 2019).
PARTÍCULAS VIRALES
Figura 1. Estructura de una partícula viral.
Las partículas virales son nanoestructuras multiméricas, cuyo tamaño oscila entre 0.1 y 100 nm. Estas partículas se construyen de proteínas virales estructurales, capsómeros y son libres de material genético (figura 1). El conocimiento fisicoquímico de los virus, su estructura y composición, puede permitir la capacidad de manipular sus proteínas estructurales para sintetizar partículas virales con las características requeridas. Por medio de la ingeniería de proteínas, a través de mutaciones sitio dirigidas, es posible llevar a cabo la bioconjugación química de la cápside (Chung et al., 2020). Además, poseen la habilidad de encapsular ácidos nucleícos y otras moléculas de tamaño pequeño. Pueden actuar como vesículas de envío dirigido para llegar a células blanco-específicas (Zdanowicz et al., 2016). En años recientes, varios grupos de investigadores han mostrado que partículas virales pueden entregar drogas quimioterapéuticas, siRNAs, RNA, proteínas y péptidos (Rohovie et al., 2017).
LIPOSOMAS
Figura 2. Estructura de un liposoma.
Los liposomas son vesículas esféricas que consisten en una o más bicapas concéntricas de fosfolípidos que encierran un núcleo acuoso con los grupos de cabeza polar orientados hacia la fase acuosa interna y externa (asemejando a la membrana celular; Nisini et al., 2018). La estructura organizada de los liposomas le otorga la capacidad única de cargar y entregar moléculas con diferente solubilidad, moléculas hidrofílicas en el núcleo acuoso interno, moléculas hidrofóbicas en la bicapa lipídica y moléculas anfifílicas en la interfase agua/bicapa lipídica (figura 2; Laouini et al., 2012).
Con esas características, los liposomas, desde los años sesenta, hasta la fecha, siguen siendo considerados como un poderoso sistema de administración de fármacos debido a su estructura tan versátil, así como por su naturaleza no tóxica ni inmunogénica, además de su biocompatibilidad y biodegradabilidad (Mathiyazhakan et al., 2018). Por otra parte, los liposomas poseen algunas ventajas adicionales: a) transporte de grandes cargas de fármacos, b) capacidad de autoensamblaje y c) una amplia gama de propiedades fisicoquímicas y biofísicas que pueden modificarse para controlar sus características biológicas (Sercombe et al., 2015).
Es importante mencionar que la eficacia de los liposomas depende de la naturaleza de sus componentes, su tamaño, carga superficial y organización lipídica (Bazzuto y Molinari, 2015). Se dice que la clave para que los liposomas sean eficaces depende de su estabilidad. Ésta se considera la principal preocupación para los pasos de preparación, almacenamiento y administración de liposomas (Laouini et al., 2012b). Por lo que su formulación, producción y esterilización son áreas de oportunidad importantes en investigación.
Existen 13 productos farmacológicos liposomales aprobados por la FDA para cáncer de ovario, leucemia linfoblástica, infecciones por hongos, entre otras (Kim, 2016).
NANOACARREADORES POLIMÉRICOS
Figura 3. Estructura de un nanoacarreador polimérico.
Las nanopartículas poliméricas son partículas sólidas coloidales formadas por polímeros naturales o sintéticos con un diámetro de entre 1 y 1000 nm (figura 3). Han sido investigados especialmente para envío dirigido debido a que poseen las siguientes ventajas: liberación controlada de la droga en el sitio deseado, disminución de toxicidad, evitan efectos secundarios, mejor utilización de la droga y que la focalización específica hacia el sitio se puede lograr uniendo ligandos de orientación a la superficie de las partículas o mediante el uso de guía magnética (Masood, 2016).
El uso de nanopartículas poliméricas biodegradables para envío controlado de drogas ha mostrado potencial terapéutico significante, por ejemplo, en cáncer pueden ser utilizadas para enviar quimioterapias a las células tumorales con mejor eficiencia y menor citotoxicidad en tejidos sanos (Calzoni et al., 2019; Dagalar et al., 2014). Varios quimioterápicos se han encapsulado en sistemas de administración polimérica, con el objetivo de aumentar la eficacia antitumoral, inhibir las metástasis y disminuir la dosis efectiva y los efectos secundarios. Los polímeros sintéticos más usados para estos fines son el PLGA, otros basados en plantas como la celulosa, provenientes de organismos marinos como quitosán, fucoidán, carragenano, etcétera. Algunos de los métodos de preparación de las nanopartículas son emulsificación, evaporación de solventes y nanoprecipitación (Gagliardi et al., 2021).
NANOPARTÍCULAS MAGNÉTICAS
Figura 4. Nanopartículas magnéticas atraídas por un campo magnético externo.
El uso de nanopartículas magnéticas para envío dirigido fue propuesto en 1970 por Widder, Senyei y colaboradores (Senyei et al., 1978; Widder, 1978). El principio básico es que los agentes terapéuticos se pueden pegar o encapsular dentro de una nanopartícula. Para que las nanopartículas magnéticas puedan actuar como acarreadores de drogas y genes efectivos la superficie de la nanopartícula primero debe ser modificada para permitir el acoplamiento de las moléculas, este mecanismo puede ser de diferentes maneras, como interacciones electrostáticas, empleando linkers, etcétera.
Su comportamiento magnético les permite ser controladas y dirigidas mediante campos magnéticos externos hacia el sitio blanco específico (figura 4; Kumari, 2014; McBain et al., 2008). Las nanopartículas magnéticas más utilizadas son las ferritas, con la composición general M (Fe2O4) (donde M puede tener una acción divalente como NI, Co, Mg o Zn) magnetita (Fe3O4) y magnetita (Fe2O3) (Kianfar et al., 2021). Los estudios in vivo han demostrado que las nanopartículas de Fe3O4 son relativamente seguras ya que no se acumulan en los órganos vitales y se eliminan rápidamente del cuerpo (Barreto et al., 2011).
La superficie de las nanopartículas magnéticas se puede modificar (funcionalizar) recubriéndolas con moléculas orgánicas o inorgánicas con el fin de evitar aglomeraciones o que se oxiden. Además de esto, también se les puede unir a biomoléculas como proteínas, ligandos, genes para hacerlas más específicas y eficientes (Kim et al., 2018). Se ha demostrado que combinar nanopartículas magnéticas con drogas incrementa la eficiencia de la terapia de cáncer, por ejemplo, con doxorrubicuina, memtrotrexate, 5-fluoracil, gemcitabine, etcétera (Materón et al., 2021).
CARBON DOTS
Figura 5. Diferentes tipos de carbon dots (CDs).
Los carbon dots (C-Dots) son una plataforma prevalente para la unión de drogas debido a la presencia de grupos carboxílicos y aminoácidos. Su composición varía ligeramente dependiendo del método de síntesis empleado (Pardo et al., 2018). De acuerdo con su estructura se clasifican en tres categorías: Quantum Dots de grafeno (QDsG), Nanodots de carbono (NDsC) y Dots de polímeros (DsP) (figura 5). Todos éstos exhiben propiedades fotoluminiscentes a pesar de su diferente estructura, tamaño y grupos funcionales de superficie (Koutsogiannis, et al., 2019).
Los CDs han ganado enorme atención debido a las ventajas que poseen, como la síntesis económica, fácil funcionalización superficial, baja toxicidad, biocompatibilidad, alta solubilidad en agua, propiedad luminiscente y estabilidad a temperatura ambiente (Nagavarma et al., 2012). Los CDs han sido utilizados como sistemas de envío dirigido de drogas para incrementar la vida media, solubilidad de la droga, acumulación en el sitio del tumor y reducir los efectos secundarios de las drogas e incrementar su tolerancia (Calabrese et al., 2021).
CONCLUSIÓN
Las investigaciones para uso dirigido de drogas y genes han tenido considerables avances, sobre todo como estrategia prometedora para superar la resistencia a sustancias en terapias contra el cáncer. Lo que se necesita para ser acarreadores ideales es que sean multifuncionales, que además de llevar compuestos también lleven genes, así como aumentar el tiempo de retención en el sitio blanco, mejorar los efectos terapéuticos y minimizar los efectos secundarios.
* Universidad Autónoma de Nuevo León, San Nicolás de los Garza, México.
Contacto: jualcocer@gmail.com
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