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En este art\u00edculo abordaremos ejemplos de los diferentes tipos de fimbrias bacterianas, estructuras que se han descrito principalmente en bacterias pat\u00f3genas e incluso han sido consideradas posibles blancos terap\u00e9uticos. Por \u00faltimo, se revisar\u00e1n las recientes aplicaciones biotecnol\u00f3gicas en las que se han visto implicadas estas formidables estructuras.<\/p>\n\n\n\n
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<\/figure><\/div>\n\n\n\nFIMBRIAS DE BACTERIAS PAT\u00d3GENAS<\/h4>\n\n\n\n
El principal papel de las fimbrias durante la patog\u00e9nesis es la adherencia y la colonizaci\u00f3n de un tejido; este mecanismo les permite a las bacterias secretar, de manera eficiente y localizada, factores de virulencia e iniciar un proceso infectivo. Por su parte, las fimbrias mejor caracterizadas son las producidas por bacterias Gram-negativas y su estudio a detalle ha derivado en una clasificaci\u00f3n basada en tres grandes familias: (I) curli, (II) chaperona-acomodador y (III) tipo 4 (esta \u00faltima tambi\u00e9n presente en bacterias Gram-positivas) (Thanassi et al., 2013). A continuaci\u00f3n, describiremos diversos ejemplos de microorganismos en los que se ha evidenciado la producci\u00f3n de ap\u00e9ndices fimbriales y su relaci\u00f3n con el desarrollo de un cuadro cl\u00ednico.<\/p>\n\n\n\n
Las fimbrias de la familia curli pertenecen a una clase de fibras conocidas como amiloides y se localizan sobre toda la periferia de las bacterias que las producen (figura 1A). Las fimbrias curli se han estudiado principalmente en enterobacterias pat\u00f3genas, en las que se ha demostrado que participan en la adherencia a diferentes epitelios, a prote\u00ednas de matriz extracelular y en la formaci\u00f3n de biopel\u00edcula e internalizaci\u00f3n de las bacterias a las c\u00e9lulas que infectan (Proft y Baker, 2009). Este tipo de fimbrias tambi\u00e9n media la adherencia a tejidos vegetales, como el germinado de alfalfa o a las hojas de lechuga, permitiendo el desarrollo y persistencia de las bacterias sobre estos productos de consumo. Consecuencia de lo anterior, bacterias productoras de curli, como Escherichia coli O157:H7 (causante de diarrea hemorr\u00e1gica y s\u00edndrome ur\u00e9mico hemol\u00edtico) y Salmonella (familia a la que pertenece el agente causal de la fiebre tifoidea) pueden mantenerse adheridas a dichos alimentos y eventualmente ocasionar brotes (Thanassi et al., 2013).<\/p>\n\n\n\n
Por otra parte, las fimbrias de la familia chaperona-acomodador (C-A) son estructuras que pueden ser cortas o largas, r\u00edgidas o flexibles y, semejante a las curli, se ubican sobre toda la superficie celular bacteriana. Estas fimbrias son las de mayor abundancia en bacterias Gram-negativas y los ap\u00e9ndices fimbriales m\u00e1s estudiados; se sabe que participan en adherencia, invasi\u00f3n y formaci\u00f3n de biopel\u00edcula (Costa et al<\/em>., 2015; Thanassi et al<\/em>., 2013). Por ejemplo, algunas cepas de E. coli<\/em> pat\u00f3genas del tracto urinario poseen una fimbria C-A que les permite mantenerse firmemente unidas al epitelio del aparato urinario, evitando su eliminaci\u00f3n a trav\u00e9s del flujo de la orina durante la micci\u00f3n (figura 2A). Esta fimbria C-A tambi\u00e9n facilita la internalizaci\u00f3n de las bacterias en c\u00e9lulas epiteliales y da lugar a infecciones recurrentes (Costa et al.<\/em>, 2015). Una segunda fimbria, tambi\u00e9n de la familia C-A, es producida por estas cepas pat\u00f3genas de E. coli<\/em>, y se ha relacionado directamente con la progresi\u00f3n de las infecciones de vejiga y la migraci\u00f3n de las bacterias a trav\u00e9s de los ur\u00e9teres hasta alcanzar el ri\u00f1\u00f3n, condici\u00f3n que puede originar una pielonefritis (Thanassi et al<\/em>., 2013). Las fimbrias de la familia C-A tambi\u00e9n juegan un papel importante en infecciones intestinales, se ha demostrado que la p\u00e9rdida de alguna de estas estructuras reduce dr\u00e1sticamente la adherencia y la consiguiente enfermedad diarreica ocasionada por E. coli<\/em> enterotoxig\u00e9nica, causante de la llamada diarrea del viajero (Madhavan y Sakellaris 2015).<\/p>\n\n\n\n Por \u00faltimo, las fimbrias pertenecientes a la familia tipo 4 (o pili <\/em>tipo 4), parecen tener una mayor versatilidad pues se les atribuyen las siguientes funciones: adherencia a tejidos, formaci\u00f3n de microcolonias, incorporaci\u00f3n de DNA ex\u00f3geno, movilidad y secreci\u00f3n de prote\u00ednas (Thanassi et al<\/em>., 2013). Las fimbrias tipo 4 se caracterizan por una localizaci\u00f3n polarizada, es decir, todas las fimbrias se ensamblan en un solo extremo de la c\u00e9lula bacteriana. Adem\u00e1s de ser las \u00fanicas fimbrias con la capacidad de mediar un tipo de movimiento denominado twitching<\/em>. En este movimiento, el filamento se extiende y se ancla a una superficie, posteriormente la bacteria se jala hacia ese punto, muy similar a trepar por una cuerda, esto le confiere a la bacteria un mecanismo de desplazamiento en superficies s\u00f3lidas. Este tipo de movilidad se ha estudiado principalmente en Pseudomonas aeruginosa, bacteria implicada en infecciones de quemaduras y de v\u00edas urinarias (Proft y Baker, 2009). Otros ejemplos de fimbrias del tipo 4 implicadas en la virulencia bacteriana incluyen a Clostridium perfringens y Neisseria meningitidis. C. perfringens utiliza una fimbria tipo 4 para adherirse a mioblastos y fibroblastos (c\u00e9lulas halladas en m\u00fasculo), posteriormente la bacteria secreta toxinas que provocan la muerte del tejido, a esta patolog\u00eda se le conoce como gangrena gaseosa (Melville y Craig, 2013). Por su parte, N. meningitidis (importante agente causal de meningitis bacteriana), emplea una fimbria tipo 4 para adherirse con firmeza a los vasos sangu\u00edneos del cerebro, esto ocasiona una reacci\u00f3n en cadena a nivel celular que culmina en la alteraci\u00f3n de la barrera hematoencef\u00e1lica y permite el acceso de la bacteria al sistema nervioso y al cerebro (Kolappan et al<\/em>., 2016).<\/p>\n\n\n\n En algunas bacterias Gram-positivas pat\u00f3genas tambi\u00e9n se han descrito fimbrias. Por ejemplo, en Actinomyces naeslundii, las fimbrias le permiten colonizar el tejido oral, el esmalte dental y formar biopel\u00edculas, lo que da lugar a la aparici\u00f3n de la placa dental o \u201csarro\u201d. Por otra parte, la bacteria conocida como neumococo (Streptococcus pneumoniae) presenta genes fimbriales que se han asociado con la adherencia bacteriana a c\u00e9lulas de pulm\u00f3n y con una fuerte inducci\u00f3n inflamatoria (Proft and Baker, 2009). No obstante, todav\u00eda se conoce muy poco sobre el papel de estos ap\u00e9ndices en la patog\u00e9nesis de bacterias Gram-positivas, por lo que es de inter\u00e9s continuar el estudio de las fimbrias en este grupo de microorganismos.<\/p>\n\n\n\n Si bien las fimbrias son importantes en la patog\u00e9nesis de las bacterias, estas estructuras tambi\u00e9n son relevantes en infecciones intrahospitalarias. Como se mencion\u00f3 al inicio, estos ap\u00e9ndices permiten que las bacterias se adhieran a superficies inertes, como mesas de operaci\u00f3n, relojes, material quir\u00fargico, cat\u00e9teres y un sinf\u00edn de objetos. Por lo que la desinfecci\u00f3n deficiente del material m\u00e9dico puede favorecer el desarrollo de biopel\u00edculas bacterianas y el establecimiento de un foco de infecci\u00f3n. En este sentido, son frecuentes las infecciones de v\u00edas urinarias en pacientes que utilizan sondas vesicales. Adem\u00e1s, el uso prolongado de cat\u00e9teres venosos representa tambi\u00e9n un riesgo potencial para desarrollar bacteriemias (figura 2B).<\/p>\n\n\n\n El entendimiento del papel de las fimbrias en la patog\u00e9nesis bacteriana ha llevado a que se proponga utilizarlas como blancos terap\u00e9uticos, es decir, se ha alentado la b\u00fasqueda y dise\u00f1o de f\u00e1rmacos que bloqueen la actividad adherente o el ensamblaje de estos pili y poder de esta manera \u201crasurar\u201d a las bacterias y reducir su virulencia.<\/p>\n\n\n\n En diferentes estudios se ha evaluado una amplia librer\u00eda de mol\u00e9culas para identificar aqu\u00e9llas que sean capaces de inhibir el ensamblaje de las fimbrias. Sin embargo, uno de los problemas que se enfrenta es la variabilidad que existe en los distintos tipos de fimbrias, esto implica que un f\u00e1rmaco no puede bloquear de manera general a todas. Las mol\u00e9culas pilicidas m\u00e1s estudiadas son aqu\u00e9llas que est\u00e1n dirigidas contra las fimbrias de la familia C-A. Estos pilicidas bloquean el sistema de transporte y de ensamblaje de las subunidades del filamento impidiendo su s\u00edntesis y de manera indirecta la formaci\u00f3n de biopel\u00edcula (\u00c5berg y Almqvist, 2007). Por otra parte, los f\u00e1rmacos que bloquean las fimbrias de la familia curli (curlicidas) han cobrado relevancia, ya que act\u00faan impidiendo la agregaci\u00f3n de amiloides, lo que los convierte en una opci\u00f3n atractiva para el tratamiento de patolog\u00edas ocasionadas por la agregaci\u00f3n de este tipo de mol\u00e9culas, como es el caso de las enfermedades neurodegenerativas de Alzheimer, Huntington y las ocasionadas por priones (Cegelski et al<\/em>., 2010).<\/p>\n\n\n\n Otra estrategia dirigida contra las fimbrias de bacterias pat\u00f3genas que se ha evaluado es la vacunaci\u00f3n. Como se ha enfatizado a lo largo de este art\u00edculo, la adherencia es un paso primordial en la colonizaci\u00f3n previa a la infecci\u00f3n. El dise\u00f1o de vacunas fimbriales tiene como finalidad prevenir infecciones bacterianas mediante la estimulaci\u00f3n de una respuesta inmune espec\u00edfica que evite la colonizaci\u00f3n del pat\u00f3geno en cuesti\u00f3n. Entre las enfermedades que se ha buscado prevenir est\u00e1n la peste bub\u00f3nica y pulmonar, para las cuales se ha desarrollado una vacuna que combina una fimbria de la familia C-A con el ant\u00edgeno V, ambos de Yersinia pestis<\/em>. Esta formulaci\u00f3n ha mostrado una alta eficacia usando ratones como modelo, previniendo que desarrollen infecciones despu\u00e9s de exponerlos a Y. pestis<\/em>; diferentes formulaciones de esta vacuna est\u00e1n actualmente en proceso de patente (Derbise et al., 2015). Otro ejemplo de vacunas fimbriales son las evaluadas en la prevenci\u00f3n de infecciones intestinales causadas por E. coli<\/em> enterotoxig\u00e9nica. En este caso las formulaciones (orales e intranasales) est\u00e1n compuestas de fimbrias de la familia C-A y toxinas inactivadas de este pat\u00f3geno, su administraci\u00f3n a personas que viajar\u00e1n a lugares donde la bacteria es end\u00e9mica ha demostrado una reducci\u00f3n en la incidencia de dichas enfermedades, no obstante, se ha observado que la protecci\u00f3n disminuye con el tiempo (Holmgren y Levine, 2015).<\/p>\n\n\n\n La energ\u00eda el\u00e9ctrica es una fuente de poder fuertemente arraigada a la vida moderna. Uno de los grandes avances de la tecnolog\u00eda ha sido la creaci\u00f3n de bater\u00edas (o pilas) capaces de almacenar y proveer de energ\u00eda el\u00e9ctrica. No obstante, estas bater\u00edas tienen el inconveniente de ser contaminantes una vez concluida su vida \u00fatil. Una estrategia alternativa ha sido el dise\u00f1o de pilas recargables y m\u00e1s recientemente el desarrollo de bater\u00edas biol\u00f3gicas o biobater\u00edas (Kannan et al<\/em>., 2008). Las celdas de combustible microbianas (CCM) son biobater\u00edas que emplean bacterias y substratos org\u00e1nicos para generar electricidad (figura 2C). Las CCM se componen de dos c\u00e1maras, cada c\u00e1mara contiene un electrodo: \u00e1nodo (positivo) y c\u00e1todo (negativo). Es en la c\u00e1mara ani\u00f3nica donde se agrega el microorganismo y el substrato. Ya que uno de los prop\u00f3sitos de las CCM es el aprovechar desechos, se pueden emplear aguas negras o aguas de residuos industriales como substratos, o bien mezclas de compuestos puros como az\u00facares o pol\u00edmeros org\u00e1nicos (Pant et al<\/em>., 2010).<\/p>\n\n\n\n Para que tenga lugar la generaci\u00f3n de corriente el\u00e9ctrica en las CCM, el microorganismo primero debe adherirse al \u00e1nodo (en la mayor\u00eda de los casos a trav\u00e9s de una biopel\u00edcula). En esta primera fase, las fimbrias contribuyen al establecimiento y fijaci\u00f3n de las colonias bacterianas sobre los electrodos. Posteriormente, las fimbrias desempe\u00f1an un papel fundamental en la generaci\u00f3n de electricidad, operan como un puente a trav\u00e9s del cual los electrones generados al metabolizar los substratos fluyen directamente hacia los electrodos, generando una corriente el\u00e9ctrica. Esta capacidad de transferir electrones mediada por fimbrias ha sido estudiada principalmente en la bacteria ambiental, Geobacter sulfurreducens (Sure et al<\/em>., 2016). A la fecha, las CCM han sido utilizadas exitosamente para alimentar dispositivos el\u00e9ctricos remotos (sensores en altamar) y en plantas de tratamiento de agua. Tambi\u00e9n se plantea su uso acoplado a procesos de biorremediaci\u00f3n utilizando metales pesados o compuestos contaminantes como substratos.<\/p>\n\n\n\n En relaci\u00f3n a lo anterior, se han descrito bacterias capaces de reducir metales pesados (como uranio VI) durante su respiraci\u00f3n, transform\u00e1ndolos a formas menos t\u00f3xicas (uranio IV) para el ambiente (Reguera, 2018). Entre las estrategias que estas bacterias utilizan para capturar metales destaca la producci\u00f3n de fimbrias (figura 1D), en estos casos las fimbrias capturan directamente iones met\u00e1licos, concentr\u00e1ndolos en su cercan\u00eda para posteriormente llevar a cabo su reducci\u00f3n (Reguera, 2018).<\/p>\n\n\n\n El desarrollo de los antibi\u00f3ticos representa uno de los grandes logros de la medicina del siglo XX, desafortunadamente su uso indebido y desmedido ha derivado en la aparici\u00f3n de \u201csuperbacterias\u201d resistentes a la gran mayor\u00eda de estos f\u00e1rmacos. En la actualidad se buscan alternativas para enfrentar las infecciones originadas por bacterias multirresistentes y una estrategia prometedora es el desarrollo de mol\u00e9culas que disminuyan las capacidades virulentas de los microorganismos pat\u00f3genos. Como hemos revisado a lo largo de este art\u00edculo, la adherencia mediada por fimbrias representa un evento crucial en la patog\u00e9nesis de m\u00faltiples bacterias, y en consecuencia un blanco farmacol\u00f3gico atractivo. Adicionalmente, la participaci\u00f3n de fimbrias bacterianas en procesos con aplicaciones industriales como la generaci\u00f3n de electricidad y la biorremediaci\u00f3n de ambientes contaminados nos ejemplifica los vastos alcances y las repercusiones tecnol\u00f3gicas que se pueden conseguir a partir del estudio y entendimiento de procesos biol\u00f3gicos fundamentales como la regulaci\u00f3n y el ensamblaje de estos filamentos extracelulares microsc\u00f3picos.<\/p>\n\n\n\n * Universidad Aut\u00f3noma de Nuevo Le\u00f3n. <\/p>\n\n\n\n Contacto: angel.andradet@uanl.edu.mx<\/p>\n\n\n\n \u00c5berg, V., y Fredrik, A. (2007). Pilicides-Small Molecules Targeting Bacterial Virulence. 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Pueden hallarse sobre m\u00faltiples objetos o alimentos, en el cuerpo humano, en r\u00edos y mares, en el suelo, sobre plantas y pr\u00e1cticamente en cualquier ambiente que nos imaginemos. 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REFERENCIAS<\/h4>\n\n\n\n