{"id":8545,"date":"2019-03-27T11:50:05","date_gmt":"2019-03-27T17:50:05","guid":{"rendered":"http:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/?p=8545"},"modified":"2019-03-27T11:50:05","modified_gmt":"2019-03-27T17:50:05","slug":"orexina-y-sus-aplicaciones-en-la-clinica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/?p=8545","title":{"rendered":"OREXINA Y SUS APLICACIONES EN LA CL\u00cdNICA"},"content":{"rendered":"\n
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Adriana S\u00e1nchez-Garc\u00eda* Viviana Chantal Zomosa-Signoret* \u00a0<\/p>\n\n\n\n

Roc\u00edo Ortiz-L\u00f3pez** Rom\u00e1n Vidaltamayo***<\/p>\n\n\n\n

CIENCIA UANL \/ A\u00d1O 22, No.93 enero-febrero 2019<\/p>\n\n\n\n

Las orexinas, tambi\u00e9n llamadas hipocretinas, son neurotransmisores pept\u00eddicos que se encuentran en una peque\u00f1a poblaci\u00f3n de neuronas del hipot\u00e1lamo descritos por primera vez hace m\u00e1s de 20 a\u00f1os (Sakurai et al., 1998; De Lecea et al., 1998). Se ha estimado un total de 1,500 neuronas orexig\u00e9nicas en el cerebro del rat\u00f3n (De la Herr\u00e1n-Arita et al., 2011), y de 50,000 a 80,000 en el cerebro humano (Ohno y Sakurai, 2008).<\/p>\n\n\n\n

El gen que codifica a este neurop\u00e9ptido se encuentra bien conservado entre diferentes especies de mam\u00edferos. En el ser humano est\u00e1 localizado en el cromosoma 17q21, con una extensi\u00f3n de 1432 pares de bases (pb) y cuenta con dos exones y un intr\u00f3n (Sakurai etal., 1999). Fue descrito por primera vez en 1999 y se ha estudiado su regulaci\u00f3n a diferentes niveles, encontrando que la modulaci\u00f3n del sistema es compleja. A la fecha, se han caracterizado dos isoformas de orexina: orexina A (OxA) o hipocretina 1, y orexina B (OxB) o hipocretina 2, similares en casi 50% de su secuencia de amino\u00e1cidos. Ambas provienen de un polip\u00e9ptido precursor com\u00fan, la prepro-orexina, que debe ser procesado por enzimas especializadas para dar lugar a ambas isoformas (Ohno y Sakurai, 2008).<\/p>\n\n\n\n

Las orexinas ejercen su funci\u00f3n al unirse con dos receptores llamados receptor de orexina 1 (OxR1) y receptor de orexina 2 (OxR2), un tipo de receptores acoplados a prote\u00ednas G que promueven una cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n para desencadenar los mecanismos moleculares necesarios para activar sus funciones celulares. Los receptores orexig\u00e9nicos est\u00e1n localizados a lo largo del sistema nervioso central en regiones como la corteza prefrontal, hipocampo e hipot\u00e1lamo (Marcus et al., 2001), entre otras, lo cual denota la amplia interacci\u00f3n con otros grupos neuronales y su participaci\u00f3n en la regulaci\u00f3n en una variedad de funciones. Se sabe que la afinidad por los receptores es diferente para cada una de las orexinas (Ohno y Sakurai, 2008), siendo OxA la m\u00e1s af\u00edn y a la que se han enfocado principalmente los estudios de investigaci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n

El sistema orexig\u00e9nico es un sistema complejo que recibe e integra m\u00faltiples se\u00f1ales locales y sist\u00e9micas de tipo neuronal, hormonal y metab\u00f3lico (Tanaka, 2012). As\u00ed, la secreci\u00f3n y expresi\u00f3n de orexina depende tambi\u00e9n de cambios internos como el pH, el nivel de glucosa y hormonas, adem\u00e1s de est\u00edmulos ambientales externos como la actividad, la ingesta de alimento y el sue\u00f1o. La regulaci\u00f3n de sus funciones fisiol\u00f3gicas se logra a trav\u00e9s de circuitos de retroalimentaci\u00f3n incluso a nivel g\u00e9nico, sugiriendo un escenario en el que diferentes mecanismos moleculares se activan en respuesta al medio ambiente para promover o reprimir su actividad y expresi\u00f3n (Tanaka, 2012). Las neuronas orexig\u00e9nicas, adem\u00e1s, reciben y env\u00edan est\u00edmulos a otras poblaciones neuronales como las neuronas monoamin\u00e9rgicas, histamin\u00e9rgicas y colin\u00e9rgicas para equilibrar su actividad (Sakurai, 2007). Factores humorales involucrados en el metabolismo energ\u00e9tico influyen en la actividad de la orexina, lo cual es consistente con la idea de que las neuronas orexig\u00e9nicas censan el estado nutricional del organismo (Sakurai et al., 1998).<\/p>\n\n\n\n

La leptina y la glucosa son efectores metab\u00f3licos que disminuyen la producci\u00f3n de orexina mientras que la privaci\u00f3n de alimento, el estr\u00e9s o la actividad f\u00edsica, la incrementan (Tanaka, 2012). Las neuronas orexig\u00e9nicas evocan la respuesta adaptativa durante la vigilia y el ayuno, por lo que se cree que el estado nutricional env\u00eda se\u00f1ales metab\u00f3licas que activan a las neuronas productoras de orexinas, activando el estado de alerta para alentar la b\u00fasqueda de alimento y la conducta de alimentaci\u00f3n (Tsujino y Sakurai, 2013). Estos mecanismos son importantes en el mantenimiento de la vigilia y el estado de alerta durante los periodos de actividad y en la regulaci\u00f3n de la homeostasis de energ\u00eda (Ohno y Sakurai, 2008). Adem\u00e1s, a nivel molecular, la expresi\u00f3n de orexina es controlada por distintos mecanismos que regulan la transcripci\u00f3n g\u00e9nica para promover o suprimir su expresi\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n

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FUNCIONES BIOL\u00d3GICAS DE LA OREXINA<\/h4>\n\n\n\n

La funci\u00f3n biol\u00f3gica de la orexina comenz\u00f3 a elucidarse desde que se estableci\u00f3 la relaci\u00f3n directa entre su deficiencia y el trastorno del sue\u00f1o llamado narcolepsia. La narcolepsia se caracteriza por excesiva somnolencia diurna, cataplexia y manifestaciones anormales del sue\u00f1o. Aunque no es un padecimiento muy com\u00fan, el hallazgo evidenci\u00f3 la importancia de la orexina en la regulaci\u00f3n del ciclo del sue\u00f1o-vigilia y en el mantenimiento del estado de alerta (Chemelli et al., 1999; Lin et al., 1999). As\u00ed, en estudios posteriores se ha descrito que la orexina participa en otros procesos fisiol\u00f3gicos complejos como la regulaci\u00f3n de la ingesta de alimento, el balance energ\u00e9tico y el sistema de recompensa (Martynska et al., 2005). M\u00e1s recientemente, se ha relacionado con el control motor (Hu et al., 2015) y gastrointestinal (Korczynski et al., 2006; Baccari, 2010).<\/p>\n\n\n\n

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APLICACIONES CL\u00cdNICAS DE LA MODULACI\u00d3N DE LA OREXINA<\/h4>\n\n\n\n

Por la naturaleza de los procesos integrales en los que participa, en el \u00e1rea de neurociencias el estudio de orexina y su regulaci\u00f3n resulta un campo atractivo para el dise\u00f1o de estrategias que modulen los procesos en los que est\u00e1 involucrada con el fin de ofrecer nuevas opciones, igual o m\u00e1s efectivas que las disponibles actualmente para el tratamiento de des\u00f3rdenes del sue\u00f1o, las adicciones e, incluso, de la obesidad a trav\u00e9s del control de la ingesta de alimento. El estudio de la orexina y su regulaci\u00f3n ha dado pie a un entendimiento m\u00e1s preciso de los mecanismos implicados en el control del sistema orexig\u00e9nico y se han desarrollado las primeras aplicaciones en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. La comprensi\u00f3n de su biolog\u00eda molecular ha resultado en el dise\u00f1o de nuevas terapias para el tratamiento de des\u00f3rdenes del sue\u00f1o, del apetito, adicciones y c\u00e1ncer (Xu et al., 2013).<\/p>\n\n\n\n

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Figura 1. La orexina y su aplicaci\u00f3n en el tratamientos de diferentes trastornos. En el humano, el gen de prepro-orexina se localiza en el cromosoma 17 y da lugar a un polip\u00e9ptido que se procesa para dar lugar a las isoformas A<\/em> y B<\/em>. Para ejercer sus funciones, las orexinas se unen a sus receptores espec\u00edficos. La modulaci\u00f3n de su actividad se consigue con agonistas o antagonistas espec\u00edficos para uno o ambos receptores orexig\u00e9nicos. Las flechas hacia arriba indican promoci\u00f3n de actividad de orexina y las flechas hacia abajo, disminuci\u00f3n de su actividad. ADN: \u00e1cido desoxirribonucleico, OxA: orexina A, OxB: orexina B, OxR1: receptor de orexina 1, OxR2: receptor de orexina 2.<\/figcaption><\/figure><\/div>\n\n\n\n
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Trastornos del sue\u00f1o<\/h4>\n\n\n\n

La participaci\u00f3n de la orexina en el control del sue\u00f1o y de la vigilia es, probablemente, la funci\u00f3n m\u00e1s estudiada. Por ello, la aplicaci\u00f3n cl\u00ednica con m\u00e1s progreso es en el tratamiento de los trastornos del sue\u00f1o.<\/p>\n\n\n\n

Las orexinas son fundamentales en la regulaci\u00f3n del sue\u00f1o-vigilia y se consideran neuromoduladores que promueven el estado de alerta. Se ha demostrado que las neuronas que expresan orexina se muestran m\u00e1s activas durante la vigilia y disminuyen su actividad durante el sue\u00f1o (Sakurai et al<\/em>., 2005).<\/p>\n\n\n\n

La relaci\u00f3n directa entre narcolepsia y la deficiencia de orexina evidenci\u00f3 el papel de la orexina en la promoci\u00f3n de la vigilia. Con lo que, en principio, se intuye entonces que bloqueando la actividad de orexina o bien, de sus receptores, podr\u00eda promoverse el sue\u00f1o y que, por el contrario, promoviendo su activaci\u00f3n se favorece el estado de vigilia y alerta. Es bajo estas premisas que en la pr\u00e1ctica se han dise\u00f1ado compuestos que tienen su acci\u00f3n sobre los receptores orexig\u00e9nicos.<\/p>\n\n\n\n

Promover el sue\u00f1o es de utilidad en el tratamiento del insomnio. El insomnio es el trastorno del sue\u00f1o m\u00e1s com\u00fan que se manifiesta por la incapacidad de dormir o permanecer dormido y puede ser primario o secundario a alguna otra condici\u00f3n m\u00e9dica, como estr\u00e9s o depresi\u00f3n y a largo plazo afecta el rendimiento cognitivo y f\u00edsico (Dubey, Handu y Mediratta, 2015); adem\u00e1s, afecta hasta a un tercio de los adultos al menos una vez en la vida (Roth, 2007).<\/p>\n\n\n\n

La investigaci\u00f3n en el \u00e1rea del sue\u00f1o ha llevado al descubrimiento de nuevos compuestos que tienen como blanco la v\u00eda de orexina capaces de producir somnolencia a trav\u00e9s del bloqueo selectivo de sus receptores, es decir, son antagonistas. Hay antagonistas dise\u00f1ados para actuar sobre los dos receptores de orexina (DORAs, antagonistas duales de los receptores de orexina), o\u00a0bien, sobre uno de ellos espec\u00edficamente (SORAs, antagonistas individuales de los receptores de orexina).<\/p>\n\n\n\n

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El suvorexant es el ejemplo mejor caracterizado de los antagonistas de ambos receptores y el primero en su tipo en ser aprobado en 2014 como una nueva opci\u00f3n para el tratamiento del insomnio. La mayor ventaja que ofrece sobre las terapias actuales, de acuerdo a estudio cl\u00ednicos, es que no causa dependencia (Rhyne y Anderson, 2015). Sin embargo, se reportan efectos indeseables comunes a los tratamientos anteriores como somnolencia y la reducci\u00f3n del estado de alerta posterior a su uso. Otros ejemplos son los compuestos SB-649868 y el filorexant (Chen et al., 2015). Un punto importante a considerar al emplear estos nuevos antagonistas de orexina es si el sue\u00f1o inducido es de la calidad requerida para producir un descanso similar al que se obtiene\u00a0con el sue\u00f1o natural (Dubey, Handu y Mediratta, 2015).<\/p>\n\n\n\n

Por otra parte, la promoci\u00f3n del estado de vigilia y alerta tambi\u00e9n resulta en una alternativa atractiva (Chen et al., 2015). Aunque es una opci\u00f3n menos explorada, bajo las circunstancias adecuadas ser\u00eda interesante contar con un agonista que mejore el estado de vigilia. Actualmente, se trabaja en el dise\u00f1o y s\u00edntesis de agonistas dirigidos a uno u otro receptor de orexina (Chen et al., 2015), haciendo que el efecto sea m\u00e1s espec\u00edfico. A\u00f1os de investigaci\u00f3n sugieren que los agonistas de receptores de orexina podr\u00edan ser \u00fatiles en el tratamiento de trastornos del sue\u00f1o como narcolepsia, cataplexia y somnolencia diurna excesiva, as\u00ed como d\u00e9ficit de atenci\u00f3n, depresi\u00f3n, desorden bipolar y des\u00f3rdenes cognitivos (Szabadi, 2014; Heifetz, Bodkin y Biggin, 2015).<\/p>\n\n\n\n

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Trastornos adictivos<\/h4>\n\n\n\n

La adicci\u00f3n se define como una enfermedad cr\u00f3nica caracterizada por la b\u00fasqueda compulsiva de un est\u00edmulo, acompa\u00f1ado de la p\u00e9rdida de control y un estado emocional negativo cuando el est\u00edmulo no est\u00e1 disponible (Koob, 2009). La adicci\u00f3n en los seres humanos es un patr\u00f3n de conducta complejo que involucra componentes emocionales y sociales diversos. En la actualidad, el tratamiento de las adicciones se aborda como un problema integral desde el punto de vista psicol\u00f3gico y biol\u00f3gico. Sin embargo, a la fecha, la terapia disponible no resulta efectiva en muchos de los casos y, m\u00e1s a\u00fan, se dificulta con las reca\u00eddas que se presentan a largo plazo. En este contexto surge la necesidad de disponer de opciones alternativas que coadyuven o mejoren los tratamientos existentes.<\/p>\n\n\n\n

El sistema de recompensa cerebral participa en la mediaci\u00f3n de est\u00edmulos placenteros, y la orexina se relacion\u00f3 estrechamente desde hace m\u00e1s de diez a\u00f1os con la modulaci\u00f3n del sistema de recompensa (Baimel et al., 2015). Se sabe que los receptores orexig\u00e9nicos se encuentran distribuidos en varias regiones cerebrales, especialmente en las regiones asociadas al sistema de recompensa (Marcus et al., 2001). La activaci\u00f3n repetida de este sistema se relaciona con el establecimiento de una conducta adictiva. Adem\u00e1s, la orexina activa las neuronas productoras de dopamina, un neurotransmisor relacionado con la sensaci\u00f3n de bienestar (Baimel et al., 2015), reforzando el est\u00edmulo placentero. Diferentes investigaciones han mostrado el efecto que se tiene con drogas como alcohol, coca\u00edna, nicotina y morfina (Chen et al., 2015). Se ha demostrado que bloqueando los receptores de orexina se reduce la conducta de b\u00fasqueda del est\u00edmulo y, por el contrario, la activaci\u00f3n aumenta la necesidad del est\u00edmulo. De esta manera, compuestos antagonistas de orexina podr\u00edan resultar \u00fatiles en el tratamiento de las adicciones al disminuir la activaci\u00f3n del sistema de recompensa, ofreciendo un complemento a las terapias actuales que permita incrementar el \u00e9xito del tratamiento en las diferentes adicciones (Scammell y Saper, 2007). M\u00e1s recientemente, el nivel de orexina se ha propuesto incluso como un marcador de riesgo para las adicciones (Zi\u00f3lkowski et al., 2015).<\/p>\n\n\n\n

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La mayor\u00eda de los estudios para el tratamiento de las adicciones se enfocan en el OxR1 (Zhou, Sun y See, 2011). Ejemplos de compuestos empleados, por ahora, s\u00f3lo los tenemos en modelos murinos para el tratamiento de la adicci\u00f3n: SB-334867 y JNJ-10397049 (Xu et al., 2013). En un estudio hecho en ratas, se demostr\u00f3 que la aplicaci\u00f3n intracerebral del antagonista del OxR1 SB-334867 disminuy\u00f3 la conducta de b\u00fasqueda de coca\u00edna sin alterar la conducta normal de b\u00fasqueda (Martin-Fardon y Weiss, 2014). En otro estudio hecho por Schmeichel et al. (2015), el tratamiento con el compuesto NBI-80713 (antagonista del OxR2) demostro\u00a0disminuir la autoadministraci\u00f3n de hero\u00edna en un modelo de ratas.<\/p>\n\n\n\n

Los ejemplos anteriores ilustran buenos resultados con drogas altamente adictivas en modelos animales usando una administraci\u00f3n aguda y a corto plazo intracerebral. Sin embargo, los modelos empleados para el estudio de la adicci\u00f3n tienen limitantes en su misma naturaleza para demostrar la efectividad de los antagonistas de orexina. La evaluaci\u00f3n de la conducta adictiva en animales, despu\u00e9s de un periodo de condicionamiento, no se parece a la situaci\u00f3n en el humano, en el que para el desarrollo de la adicci\u00f3n intervienen factores conductuales, psicol\u00f3gicos y sociales. La v\u00eda de administraci\u00f3n y el esquema de dosis tambi\u00e9n deber\u00edan ajustarse al ser trasladada la aplicaci\u00f3n a humanos. Por otro lado, la principal ventaja de un tratamiento basado en orexina ser\u00eda el control sobre el sistema de recompensa que podr\u00eda brindar apoyo adicional a la terapia convencional, desde una perspectiva diferente que la complemente. Por el contrario, muy seguramente se observar\u00edan los mismos efectos colaterales que se han visto con las terapias del sue\u00f1o y, en humanos, ser\u00e1 necesario demostrar la utilidad en adicciones diferentes a las que involucran sustancias.<\/p>\n\n\n\n

Aun con estas limitantes, los ensayos han demostrado resultados alentadores y, por ahora, son el mejor modelo que se tiene para examinar la posible aplicaci\u00f3n de orexina en las adicciones. Una vez que se obtengan resultados concluyentes, podr\u00eda darse el paso necesario para comenzar a probar la eficacia del tratamiento en humanos en situaciones concretas en las que el beneficio potencial supere a cualquier efecto adverso.<\/p>\n\n\n\n

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Control de la ingesta de alimento<\/h4>\n\n\n\n

De la mano con el trastorno de la adicci\u00f3n, el control de la ingesta de alimento es otro \u00e1mbito en el que la regulaci\u00f3n de orexina ha buscado aplicarse, principalmente, para el tratamiento de la obesidad.<\/p>\n\n\n\n

La obesidad se define como la acumulaci\u00f3n excesiva o anormal de tejido adiposo que afecta la salud, debida principalmente a un desequilibrio entre las calor\u00edas ingeridas y las calor\u00edas gastadas. A 2014, la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud reporta que 39% de los adultos tienen sobrepeso mientras 13% tiene obesidad (OMS, 2018). La obesidad trae consigo otras enfermedades cr\u00f3nicodegenerativas como enfermedades card\u00edacas, diabetes, osteoartrosis y c\u00e1ncer. La obesidad es una entidad prevenible, y dado que las medidas profil\u00e1cticas no han dado resultados efectivos, se contin\u00faa en la b\u00fasqueda de opciones de tratamiento que apoyen las recomendaciones actuales de un estilo de vida m\u00e1s sano, o bien, ayuden a mantenerlo una vez implementado. Por ello, la regulaci\u00f3n de orexina se investiga como un tratamiento potencial.<\/p>\n\n\n\n

Se\u00f1ales metab\u00f3licas como los niveles de glucosa activan las neuronas orexig\u00e9nicas, promoviendo el estado de alerta y la vigilia para facilitar la b\u00fasqueda e ingesta de alimento (Tsujino y Sakurai, 2013), mecanismo de supervivencia importante en la naturaleza. Sin embargo, la activaci\u00f3n del\u00a0sistema de recompensa, asociado a la ingesta de alimentos hipercal\u00f3ricos y agradables al paladar que generan una sensaci\u00f3n de bienestar al ser consumidos, pueden causar una respuesta similar a la que se tiene con otras adicciones, como las drogas. Se ha demostrado que la comida es capaz de activar las mismas v\u00edas neuronales de aprendizaje, memoria y motivaci\u00f3n que se activan con las drogas, promoviendo la ingesta excesiva de alimento m\u00e1s all\u00e1 de las necesidades de nutrici\u00f3n. De manera que un nuevo blanco se centra en la reducci\u00f3n de la ingesta de alimento que no tiene como fin la nutrici\u00f3n y es m\u00e1s bien el resultado de la conducta de recompensa, la cual puede ser disparada por est\u00edmulos ambientales asociados a comida alta en grasa y az\u00facar (Reichelt, Westbrook y Morris, 2015). Adicionalmente, otros datos indican que OxA puede ser clave en la resistencia a la obesidad al incrementar el nivel de actividad f\u00edsica espont\u00e1nea y la termog\u00e9nesis (Butterick et al., 2013), elevando el gasto cal\u00f3rico basal del individuo.<\/p>\n\n\n\n

Los compuestos que intervienen con el sistema de orexina se han utilizado en un intento por modular la ingesta excesiva de alimento, mostrando resultados contradictorios. La administraci\u00f3n del antagonista OxR1 SB-334867 disminuy\u00f3 la respuesta de b\u00fasqueda en ratas examinadas en un modelo de recompensa con sacarina (Cason y Aston-Jones, 2013). M\u00e1s complicado a\u00fan resulta el hecho de que la respuesta ante el mismo est\u00edmulo es diferente seg\u00fan el sexo de los animales examinados, encontrando un menor efecto en la conducta de b\u00fasqueda en esta prueba de sacarina en las hembras (Cason y Aston-Jones, 2014). Por el contrario, el tratamiento con otro antagonista del OxR1 (ACT-335827) en ratas no mostr\u00f3 mejor\u00edas en un modelo de obesidad y s\u00edndrome metab\u00f3lico (Rodgers et al., 2013), haciendo necesarios estudios m\u00e1s exhaustivos y en otros modelos que ayuden a corroborar la efectividad real como terapia contra la obesidad.<\/p>\n\n\n\n

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El extremo opuesto son los des\u00f3rdenes en los que se restringe la ingesta de alimento, como la anorexia. En pacientes con anorexia se han observado niveles menores de orexina (Chen et al., 2015), con la consecuente disminuci\u00f3n del apetito. El tratamiento con el antagonista SB-334867 demostr\u00f3 la reducci\u00f3n de la ingesta de alimento en ratas (Rodgers et al., 2013), por lo que el efecto opuesto podr\u00eda conseguirse con un agonista, sin embargo, a la fecha no se dispone de estudios hechos en humanos que demuestren esto.<\/p>\n\n\n\n

Al igual que con las adicciones, el control de la ingesta de alimento aplicada a humanos resulta m\u00e1s complicada que la observada en modelos animales. Los factores ambientales, como la disponibilidad de comida y la interacci\u00f3n social, dificultan la restricci\u00f3n y los condicionamientos que se manejan en los modelos animales. Tambi\u00e9n es importante considerar\u00a0que en el control del apetito y la modulaci\u00f3n de la ingesta intervienen otros p\u00e9ptidos reguladores (leptina, grelina, neurop\u00e9ptido Y), cuya contribuci\u00f3n no debe desecharse.<\/p>\n\n\n\n

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Otras aplicaciones potenciales<\/h4>\n\n\n\n

Reportes m\u00e1s recientes de la participaci\u00f3n de orexina en nuevas funciones dejan al descubierto la posibilidad de aplicaciones en otros trastornos.<\/p>\n\n\n\n

La orexina se ha relacionado con el c\u00e1ncer, especialmente con el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata y col\u00f3n. En c\u00e9lulas de carcinoma de pr\u00f3stata, se demostr\u00f3 que la administraci\u00f3n de OxA causa la sobreexpresi\u00f3n del OxR1, resultando en una disminuci\u00f3n de la supervivencia celular (Valiante et al., 2015). Por otro lado, se ha demostrado que el OxR1 promueve la apoptosis en c\u00e9lulas humanas de c\u00e1ncer de col\u00f3n y el tratamiento con orexina reduce su crecimiento, por lo que agonistas de orexina son candidatos para el tratamiento del c\u00e1ncer de col\u00f3n (Heifetz, Bodkin y Biggin, 2015). La orexina o sus antagonistas muestran buenos resultados que podr\u00edan ser v\u00e1lidos para otros tipos de c\u00e1ncer, aunque por el momento se limitan a ensayos in vitro.<\/p>\n\n\n\n

Las enfermedades neurodegenerativas son otro campo de estudio. Se ha descrito una p\u00e9rdida parcial de las neuronas orexin\u00e9rgicas en la enfermedad de Parkinson y trastornos del sue\u00f1o asociados parecidos a los de la narcolepsia en pacientes que la padecen (Katsuki y Michinaga, 2012), de manera que la activaci\u00f3n de orexina podr\u00eda mejorar estos s\u00edntomas. Por otra parte, en la enfermedad de Alzheimer tambi\u00e9n se observan alteraciones en el ciclo de sue\u00f1o-vigilia. Estudios en ratones muestran que la disminuci\u00f3n en los niveles de orexina reduce la formaci\u00f3n del p\u00e9ptido \u03b2\u2013amiloide responsable de la formaci\u00f3n de placas caracter\u00edsticas del Alzheimer (Roh et al., 2014), por lo que su aplicaci\u00f3n representa una alternativa al tratamiento actual.<\/p>\n\n\n\n

La p\u00e9rdida de neuronas que expresan orexina o la disminuci\u00f3n de los niveles del neurotransmisor se ha observado en pacientes con depresi\u00f3n, ansiedad y esquizofrenia (Chen et al., 2015), por lo que podr\u00eda ser un blanco para su tratamiento. La administraci\u00f3n de orexina, antagonistas del OxR1 (SB-334867, SB-674042), antagonistas del OxR2 (TCSOX229) y antagonistas de ambos receptores (SB-649868, filorexant) se han empleado en diferentes modelos animales y en humanos con resultados alentadores (Chen et al., 2015) mas no concluyentes, por lo que su potencial aplicaci\u00f3n sigue evalu\u00e1ndose.<\/p>\n\n\n\n

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CONCLUSIONES<\/h4>\n\n\n\n

Las orexinas son neurotransmisores pept\u00eddicos que participan en numerosos procesos fisiol\u00f3gicos cruciales en la conservaci\u00f3n de la homeostasis. Debido a la gran cantidad de factores que afectan su actividad, es dif\u00edcil establecer puntualmente c\u00f3mo se lleva a cabo su regulaci\u00f3n; sin embargo, ha sido posible identificar puntos clave. El objetivo final es la intervenci\u00f3n de los procesos en que participa para tratar de manera espec\u00edfica y dirigida des\u00f3rdenes del sue\u00f1o, control de la ingesta de alimento y de conductas adictivas desde una perspectiva innovadora, eficiente y directa a nivel cerebral. Sin embargo, el sistema orexig\u00e9nico es un sistema integral que regula numerosas funciones, por lo que se deben considerar las v\u00edas neuronales secundarias que ser\u00edan alteradas y tener en cuenta los posibles efectos a corto y largo plazo. Es necesario estudiar cuidadosamente qu\u00e9 pasa cuando se deprime o activa el sistema orexig\u00e9nico, sin afectar la funci\u00f3n normal de alerta y motivaci\u00f3n. La continua investigaci\u00f3n permitir\u00e1 refinar el conocimiento de c\u00f3mo act\u00faa la orexina molecular, local y sist\u00e9micamente para alcanzar la especificidad en sus aplicaciones, obteniendo el m\u00e1ximo beneficio con el m\u00ednimo riesgo. A\u00fan es pronto para pensar en intervenciones totalmente efectivas, pero se han dado los primeros acercamientos con el uso de los antagonistas de receptores de orexina. As\u00ed, el campo de estudio ofrece un importante potencial de investigaci\u00f3n para explorar en a\u00f1os venideros.<\/p>\n\n\n\n

* Universidad Aut\u00f3noma de Nuevo Le\u00f3n. <\/p>\n\n\n\n

** Instituto Tecnol\u00f3gico y de Estudios Superiores de Monterrey. <\/p>\n\n\n\n

*** Universidad de Monterrey. <\/p>\n\n\n\n

Contacto: asanchezg@meduanl.com<\/p>\n\n\n\n

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Adriana S\u00e1nchez-Garc\u00eda* Viviana Chantal Zomosa-Signoret* \u00a0 Roc\u00edo Ortiz-L\u00f3pez** Rom\u00e1n Vidaltamayo*** CIENCIA UANL \/ A\u00d1O 22, No.93 enero-febrero 2019 Las orexinas, tambi\u00e9n llamadas hipocretinas, son neurotransmisores pept\u00eddicos que se encuentran en una peque\u00f1a poblaci\u00f3n de neuronas del hipot\u00e1lamo descritos por primera vez hace m\u00e1s de 20 a\u00f1os (Sakurai et al., 1998; De Lecea et al., 1998). Se ha estimado un total […]<\/p>\n","protected":false},"author":4,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[8],"tags":[],"class_list":["post-8545","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-opinion"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/8545","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=8545"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/8545\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":8561,"href":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/8545\/revisions\/8561"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=8545"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=8545"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=8545"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}