{"id":7517,"date":"2018-04-20T12:07:00","date_gmt":"2018-04-20T17:07:00","guid":{"rendered":"http:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/?p=7517"},"modified":"2018-04-23T14:01:04","modified_gmt":"2018-04-23T19:01:04","slug":"la-muerte-celular-un-proceso-indispensable-para-la-vida","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/?p=7517","title":{"rendered":"La muerte celular: un proceso indispensable para la vida"},"content":{"rendered":"

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Ana Carolina Mart\u00ednez-Torres*, Luis G\u00f3mez-Morales*, Cristina Rodr\u00edguez-Padilla*<\/p>\n

CIENCIA UANL \/ A\u00d1O 21, No. 87 enero-febrero 2018<\/p>\n

Todos los seres vivos estamos compuestos por una o varias c\u00e9lulas, desde las bacterias que habitan nuestra flora intestinal, hasta el gran elefante que se pasea en la sabana africana. En efecto, cada uno de nosotros es un mundo habitado por billones de ellas. Diferentes poblaciones celulares conforman los distintos tejidos que construyen \u00f3rganos, \u00a0los cuales, \u00a0a su vez, \u00a0componen los sistemas que permiten que nuestro cuerpo funcione. As\u00ed, la c\u00e9lula es considerada la unidad b\u00e1sica de la vida pues, adem\u00e1s, en ella se alberga toda la informaci\u00f3n gen\u00e9tica del organismo. Pero, \u00bfqu\u00e9 esculpe tan diversas formas?, \u00bfqu\u00e9 dicta el tama\u00f1o de cada una de las partes de un ser vivo?<\/p>\n

Las respuestas a estas preguntas se encuentran en los procesos celulares que mantienen la homeostasis del organismo. Por ejemplo, el ciclo celular permite a cada c\u00e9lula dividirse y generar descendencia. Por otra parte, la diferenciaci\u00f3n celular concede a las c\u00e9lulas hijas capacidades diferentes a las de su progenitor. Y la muerte celular ofrece la oportunidad de controlar la cantidad y la calidad de las c\u00e9lulas en el organismo. De todos, este \u00faltimo es un proceso cuya importancia ha sido dif\u00edcil de explicar a lo largo de la historia de la biolog\u00eda celular, pero que cada vez comprendemos mejor.<\/p>\n

HISTORIA DE LA MUERTE CELULAR REGULADA<\/b><\/p>\n

Durante cientos de a\u00f1os, incluso antes de que el concepto de c\u00e9lula fuera completamente entendido, se hab\u00eda observado la muerte celular; en el tr\u00e1nsito claramente an\u00f3malo de los tejidos gangrenosos tras un da\u00f1o severo, o en los procesos descritos por Galeno a finales \u00a0del \u00a0siglo \u00a0II d.C., \u00a0en \u00a0los \u00a0que \u00a0alude \u00a0a \u00a0ciertas \u00a0estructuras \u00a0ef\u00edmeras, \u00a0cuya \u00a0desaparici\u00f3n \u00a0pareciera \u00a0programada \u00a0desde \u00a0el nacimiento. Sin embargo, estos dos procesos no parec\u00edan coincidir en ning\u00fan punto.<\/p>\n

Fue hasta 1972, cuando Kerr, Willie y Currie utilizaron los t\u00e9rminos de necrosis y apoptosis para unificar ambos conceptos y, a su vez, \u00a0diferenciar \u00a0la \u00a0muerte \u00a0celular \u00a0accidental \u00a0de \u00a0la \u00a0regulada. \u00a0Ellos \u00a0definieron \u00a0la \u00a0necrosis \u00a0como un proceso de muerte celular violento y patol\u00f3gico, \u00a0iniciado por est\u00edmulos ambientales que resultaban en una r\u00e1pida p\u00e9rdida de la homeostasis celular. En contraparte, acu\u00f1aron la palabra apoptosis para definir a un tipo de muerte celular \u201calternativa\u201d caracterizada por ser altamente regulada y poseer caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas precisas, como el encogimiento celular, la formaci\u00f3n de ves\u00edculas en la membrana, la condensaci\u00f3n de la cromatina y la degradaci\u00f3n del ADN, sin afectar la permeabilidad de la membrana plasm\u00e1tica.<\/p>\n

Desde entonces, la identificaci\u00f3n de un universo de reguladores gen\u00e9ticos que definen la apoptosis y muchos otros procesos de muerte celular fisiol\u00f3gica ha aumentado de manera exponencial. \u00a0As\u00ed, \u00a0a finales del siglo XX se identificaron las caspasas (proteasas, prote\u00ednas capaces de romper enlaces pept\u00eddicos de prote\u00ednas, que presentan un residuo del amino\u00e1cido ciste\u00edna que media la ruptura de prote\u00ednas al nivel de un residuo de aspartato; \u00a0las prote\u00ednas cortadas por las caspasas a menudo est\u00e1n relacionadas con la supervivencia e integridad celular), y la prote\u00edna antiapopt\u00f3tica Bcl-2 (B-cell lymphoma 2). Posteriormente, una a una se han descubierto prote\u00ednas que han sido clasificadas dentro de la familia Bcl-2 (que tienen homolog\u00eda con cuatro regiones, llamadas dominios de homolog\u00eda Bcl-2, denominados BH), la cual incluye prote\u00ednas antiapopt\u00f3ticas (con multidominio BH1-4) y proapopt\u00f3ticas (que a su vez se dividen en prote\u00ednas con multidominio, BH1-3, o s\u00f3lo con dominio BH3), as\u00ed como una gran variedad\u00a0de prote\u00ednas involucradas en la regulaci\u00f3n, positiva y negativa, del suicidio celular.<\/p>\n

As\u00ed, con el reconocimiento del papel de la muerte celular durante el desarrollo y en el mantenimiento de la homeostasis de los organismos, y con el descubrimiento de mol\u00e9culas intracelulares dedicadas a la autodestrucci\u00f3n, ahora se sabe que todas las c\u00e9lulas que componen a los seres vivos est\u00e1n intr\u00ednsecamente programadas para autodestruirse (Ameisen, 2002).<\/p>\n

LA MUERTE DE LA C\u00c9LULA ES UN PROCESO ALTAMENTE REGULADO<\/b><\/p>\n

Las c\u00e9lulas deben morir para preservar la homeostasis del organismo que constituyen. Los programas de muerte celular est\u00e1n codificados \u00a0en \u00a0el \u00a0genoma \u00a0y \u00a0se \u00a0expresan \u00a0de \u00a0manera \u00a0ubicua. \u00a0Su \u00a0regulaci\u00f3n \u00a0es \u00a0ejecutada \u00a0por \u00a0mecanismos \u00a0moleculares extremadamente conservados que se pueden encontrar incluso en organismos unicelulares, y cuya existencia se remonta a los principios de la vida misma. Existe evidencia que soporta que dichos organismos pueden \u201csuicidarse\u201d, activando una maquinaria intracelular cuando alguno de ellos compromete la homeostasis de la colonia que conforman, sugiriendo que la capacidad de autodestrucci\u00f3n es tan antigua como la primera c\u00e9lula que existi\u00f3 (Ameisen, 2002).<\/p>\n

De esta manera, la evoluci\u00f3n favoreci\u00f3 a organismos m\u00e1s complejos que ejecutan dicho proceso. La muerte celular se requiere para la adecuada formaci\u00f3n y correcta escultura del embri\u00f3n. Adem\u00e1s, durante la edad adulta tambi\u00e9n juega un papel primordial, pues la eliminaci\u00f3n de c\u00e9lulas anormales, infectadas o innecesarias, \u00a0es imprescindible como defensa ante da\u00f1os externos e internos (por ejemplo, infecciones y mutaciones), en la diferenciaci\u00f3n celular y en el control de la cantidad de c\u00e9lulas en el ambiente (Fuchs y Steller, 2011).<\/p>\n

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M\u00daLTIPLES V\u00cdAS LLEVAN A UN MISMO FIN<\/b><\/p>\n

Debido a la importancia de este proceso, desde su nacimiento, cada c\u00e9lula produce sus propias herramientas de autodestrucci\u00f3n. Dicha producci\u00f3n es controlada por las capacidades individuales de cada c\u00e9lula para recibir, procesar y generar se\u00f1ales que activen o inhiban alg\u00fan elemento de la maquinaria letal (Eisenberg-Lerner et al., <\/i>2009). Con la enorme heterogeneidad celular de los organismos superiores, lo anterior supone numerosos caminos que la c\u00e9lula puede tomar para autodestruirse. Estas rutas son sumamente complejas y pueden converger o divergir en varios puntos del proceso o entre tipos celulares. As\u00ed, la muerte celular regulada (MCR) puede activarse por est\u00edmulos intracelulares (como estr\u00e9s o\u00a0da\u00f1o al DNA) o extracelulares (como la recepci\u00f3n de se\u00f1ales letales) que desencadenan una serie de eventos que gu\u00edan a la c\u00e9lula a su muerte.<\/p>\n

Durante estos caminos que la c\u00e9lula toma para suicidarse, el proceso puede detenerse debido a alguna intervenci\u00f3n fisiol\u00f3gica, farmacol\u00f3gica o gen\u00e9tica. Sin embargo, cuando traspasan este umbral, llegan a un \u201cpunto sin retorno\u201d en el que el deceso de la c\u00e9lula moribunda es inminente. A partir de este momento, el proceso ya no puede detenerse y cualquiera de las rutas conduce a la c\u00e9lula a un destino com\u00fan: la muerte.<\/p>\n

Los avances tecnol\u00f3gicos han hecho posible la identificaci\u00f3n de un sinf\u00edn de actores que participan en la ejecuci\u00f3n de la MCR (como las caspasas y los miembros de la familia Bcl-2). Aunado a esto, los esfuerzos liderados por el Comit\u00e9 de Nomenclatura de Muerte Celular para homogeneizar el lenguaje entre la comunidad cient\u00edfica han posibilitado la unificaci\u00f3n de conceptos, facilitando la comprensi\u00f3n de estos procesos y permitiendo clasificar la muerte celular en grupos (figura 1). Esta clasificaci\u00f3n resume la variedad y complejidad de estos procesos, y ha tomado una alta relevancia biom\u00e9dica, dado que el tipo de muerte, sus inductores y ejecutores, se han visto involucrados en un gran n\u00famero de patolog\u00edas, adem\u00e1s, su comprensi\u00f3n y regulaci\u00f3n juegan un papel fundamental en el diagn\u00f3stico y tratamiento de estas enfermedades.<\/p>\n

Por todas estas razones, la MCR es considerada como uno de los programas b\u00e1sicos de la c\u00e9lula, indispensables para mantener la homeostasis celular, siendo\u00a0su regulaci\u00f3n necesaria para el mantenimiento del organismo.<\/p>\n

IMPLICACI\u00d3N BIOM\u00c9DICA DE LA MCR<\/b><\/p>\n

La muerte celular, lejos de ser un proceso fortuito, es un mecanismo con una sofisticada regulaci\u00f3n de gran importancia m\u00e9dica, pues es susceptible a intervenciones farmacol\u00f3gicas y gen\u00e9ticas.<\/p>\n

Es un hecho que una gran cantidad de enfermedades comprenden una desregulaci\u00f3n en la MCR (Fuchs y Steller, 2011). Incluso, de acuerdo con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud, las principales causas de mortalidad, tanto en pa\u00edses desarrollados como en v\u00edas de desarrollo, son enfermedades caracterizadas por anomal\u00edas en la MCR. Enfermedades como las de Alzheimer o Parkinson se caracterizan por un exceso de MCR de las c\u00e9lulas neuronales (WHO infobase, 2017). En contraparte, el c\u00e1ncer es un conjunto de enfermedades en las que las c\u00e9lulas evaden la MCR, lo que lleva a que \u00e9stas contin\u00faen dividi\u00e9ndose sin que su n\u00famero sea controlado, llevando a la formaci\u00f3n de tumores malignos. As\u00ed, parad\u00f3jicamente, inhibir la muerte desregula la homeostasis, conduciendo a un estado patol\u00f3gico y, en algunos casos, a la muerte del individuo.<\/p>\n

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La mayor\u00eda de los tratamientos contra el c\u00e1ncer (como las quimioterapias y radioterapias) buscan inducir la muerte de las c\u00e9lulas tumorales, que han perdido\u00a0la capacidad de autorregularse, volvi\u00e9ndose resistentes a este proceso. Las quimioterapias, como el etop\u00f3sido, son capaces de matar a las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer por apoptosis (ver figura 2). Sin embargo, las c\u00e9lulas pueden desarrollar mutaciones, ya sea en caspasas o en otras prote\u00ednas que regulan la apoptosis (como el receptor de muerte Fas, el guardi\u00e1n del genoma, P53, entre otros), inactiv\u00e1ndolos o sobreexpresando prote\u00ednas antiapopt\u00f3ticas (como Bcl-2, BcL-xL, Mcl-1, prote\u00ednas inhibidoras de apoptosis \u2013IAPs\u2013, entre otros) que despu\u00e9s les permiten volverse resistentes a este tipo de muerte.<\/p>\n

Por estas razones, la b\u00fasqueda de nuevos tratamientos que logren matar las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer resistentes a la muerte inducida por terapias convencionales es de vital importancia. Actualmente se comienzan a proponer m\u00faltiples alternativas que involucran tanto inhibidores de prote\u00ednas antiapopt\u00f3ticas (como f\u00e1rmacos mim\u00e9ticos de BH3, que inhiben prote\u00ednas antiapopt\u00f3ticas de la familia Bcl-2), solos o en combinaci\u00f3n con quimioterapias, o tratamientos que induzcan muerte independiente de estas prote\u00ednas, como los p\u00e9ptidos agonistas de CD47 (Mart\u00ednez-Torres et al., <\/i>2017). Sin embargo, el estudio de estas nuevas alternativas sigue siendo crucial, debido a que la MCR es dependiente del tipo celular, el inductor y las condiciones microambientales precisas. Esto hace que, a pesar de los avances realizados en el estudio de la muerte celular, a\u00fan quede un largo camino por recorrer en el entendimiento de este proceso celular.<\/p>\n

AGRADECIMIENTOS<\/b><\/p>\n

Agradecemos a Conacyt por el apoyo Ciencia B\u00e1sica 252017 otorgado a CR-P y la beca doctoral 473279\u00a0otorgada a LG-M, a la SEP-Conacyt-ANUIES-ECOS por el apoyo 291297 otorgado a ACM-T, a la Red In- munocanei de Conacyt, a Paicyt por el apoyo SA092- 15 otorgado a ACM-T, y al Laboratorio de Inmunolog\u00eda y Virolog\u00eda de la Facultad de Ciencias Biol\u00f3gicas, UANL, por el apoyo econ\u00f3mico y de infraestructura otorgado.<\/p>\n

*Universidad Aut\u00f3noma de Nuevo Le\u00f3n<\/p>\n

Contacto: ana.martinezto@uanl.edu.mx<\/p>\n

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REFERENCIAS<\/b><\/p>\n

Ameisen, J.C. (2002). On the origin, evolution, and nature of programmed cell death: a timeline of four billion years. Cell Death Differ, <\/i>9(4): pp. 367-93.<\/p>\n

Ameisen, J.C. (2004). Looking for death at the core of life in the light of evolution. Cell Death Differ<\/i>, 11(1): pp. 4-10.<\/p>\n

Eisenberg-Lerner, A., et al. <\/i>(2009). Life and death partners: apoptosis, autophagy and the cross-talk between them. Cell Death Differ<\/i>, 16(7): pp. 966-75.<\/p>\n

Fuchs, Y. y Steller, H. (2011). Programmed cell death in animal development and disease. Cell, <\/i>147(4): pp. 742-58.<\/p>\n

Kroemer, G., et al. <\/i>(2009). Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. Cell Death Differ<\/i>, 16(1): pp. 3-11.<\/p>\n

Mart\u00ednez-Torres, A.C., et al. <\/i>(2017). CD47: un prometedor blanco terap\u00e9utico contra el c\u00e1ncer. Ciencia y desarrollo, <\/i>43(290): pp. 13-17.<\/p>\n

WHO infobase (2017, enero). The top 10 causes of death. Disponible en: http:\/\/www.who.int\/mediacentre\/ factsheets\/fs310\/en\/index.html<\/p>\n

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