{"id":11889,"date":"2022-07-01T11:22:57","date_gmt":"2022-07-01T16:22:57","guid":{"rendered":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/?p=11889"},"modified":"2022-09-01T12:00:53","modified_gmt":"2022-09-01T17:00:53","slug":"las-serpinas-aliados-moleculares-o-enemigos-furtivos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/?p=11889","title":{"rendered":"LAS SERPINAS, \u00bfALIADOS MOLECULARES O ENEMIGOS FURTIVOS?"},"content":{"rendered":"
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CIENCIA UANL \/ AN\u0303O 25, No.114, julio-agosto 2022<\/p>\n

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LUIS JESU\u0301S CORTEZ-DE LA FUENTE*, JOSE\u0301 PRISCO PALMA-NICOLA\u0301S*<\/p>\n

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Serpina<\/em>, un concepto que podri\u0301a resultar lejano a nuestra concepcio\u0301n, pero demasiado cercano para el cuerpo humano. Resulta ser un acro\u0301nimo en ingle\u0301s para designar a una de las familias ma\u0301s grandes de inhibidores de proteasas de serina, llamadas asi\u0301 ya que el aminoa\u0301cido serina, junto con el aspartato y la histidina, forman una triada catali\u0301tica. Se encuentran pra\u0301cticamente en todos los organismos, cerca de 1,500 secuencias se han identificado, de las cuales 36 tienen origen humano (Heit et al<\/em>., 2013).<\/p>\n

Son muy importantes porque participan en diferentes procesos fundamentales para la fisiologi\u0301a y homeostasis del cuerpo humano: coagulacio\u0301n, inflamacio\u0301n, fibrino\u0301lisis (prevencio\u0301n de trombos), respuesta inmune, condensacio\u0301n de cromatina (divisio\u0301n celular), supresio\u0301n de tumores y apoptosis (muerte celular) (Heit et al<\/em>., 2013) (figura 1).<\/p>\n

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ESTRUCTURA Y MECANISMO DE INHIBICIO\u0301N<\/h4>\n
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Contrario a otros inhibidores, tienen un mecanismo de accio\u0301n bastante complejo, el cual depende de la estabilidad y los diferentes tipos de interaccio\u0301n que se llevan a cabo entre la serpina y su mole\u0301cula objetivo. Las serpinas son largas cadenas pepti\u0301dicas constituidas por aproximadamente 400 aminoa\u0301cidos; su peso molecular vari\u0301a entre los 40 y 100 kilodaltons (kDa), debido a la diferencia en su perfil de glicosilaciones. Por otro lado, su estructura secundaria esta\u0301 integrada por siete a nueve he\u0301lices-alfa y tres la\u0301minas-beta (Gettins, 2002).<\/p>\n

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La conformacio\u0301n en la que encontramos a las serpinas en el organismo (nativa) no es del todo estable, por lo que se le suele denominar como estructura metaestable. Los principales motivos estructurales de una serpina son un dominio la\u0301mina beta A constituido de cinco hebras y un dominio flexible denominado lazo centro reactivo (RCL), los cuales se encuentran altamente conservados en esta familia. El RCL tiene un sitio que puede ser cortado (P1-P1\u2019), el cual esta\u0301 localizado cerca del extremo C-terminal de la secuencia de aminoa\u0301cidos. El mecanismo de inhibicio\u0301n requiere de un cambio en la conformacio\u0301n de la serpina nativa (metaestable) a una de mayor estabilidad (figura 2).<\/p>\n

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Para explicar el mecanismo de inhibicio\u0301n, se puede recurrir a una analogi\u0301a, siendo la serpina una trampa para osos a nivel molecular. El RCL actu\u0301a como cebo y a la vez como un seguro, el dominio de la\u0301minas-beta como un cerrojo, mientras que la proteasa de serina representa una presa. Cuando la \u201cpresa\u201d muerde el \u201ccebo\u201d, el \u201cseguro\u201d que manteni\u0301a la trampa abierta se libera y se introduce dentro del \u201ccerrojo\u201d, lo que desencadena que la \u201ctrampa para osos\u201d se mantenga cerrada, atrapando a la \u201cpresa\u201d y deja\u0301ndola sin escapatoria (figura 3). Estos eventos culminan con la formacio\u0301n de un complejo serpina-proteasa de serina estable y una proteasa de serina imposibilitada, ya que es incapaz de disociarse de la trampa para osos.<\/p>\n

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FUNCIO\u0301N BIOLO\u0301GICA DE LAS SERPINAS<\/h4>\n
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Como ya se menciono\u0301, la familia de las serpinas es muy grande y bastante variada, tanto en estructura como en funcio\u0301n. Dentro de las ma\u0301s importantes se encuentran la alfa-1 antitripsina y la neuroserpina, las cuales participan en los procesos de inflamacio\u0301n y axoge\u0301nesis y sinaptoge\u0301nesis (formacio\u0301n de red neuronal), respectivamente; cualquier anomali\u0301a en su estructura resultari\u0301a en serpinopati\u0301as muy graves.<\/p>\n

Alfa-1 antitripsina (\u03b11AT) es una glicoprotei\u0301na de 52 kDa codificada por el gen SERPINA1 (Heit et al<\/em>., 2013). Es producida por macro\u0301fagos, enterocitos, epitelio de la co\u0301rnea, ce\u0301lulas alveolares e incluso ce\u0301lulas canceri\u0301genas, pero principalmente en los hepatocitos (70-80%). En eventos infecciosos o inflamatorios, los niveles de \u03b11AT pueden incrementarse en respuesta a citocinas inflamatorias sintetizadas por los macro\u0301fagos como IL-6, IL-1 o TNF-alfa (Knoell et al<\/em>., 1998). Como inhibidor de proteasas de serina, \u03b11AT tiene la facultad de suprimir la actividad de la elastasa, catepsina G y proteinasa G derivados de los gra\u0301nulos de los neutro\u0301filos; triptasa y quimasa de mastocitos, granzima B de linfocitos y matriptasa de las ce\u0301lulas epiteliales (Bergin et al<\/em>., 2012).<\/p>\n

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Una de sus funciones biolo\u0301gicas ma\u0301s importantes es la proteccio\u0301n que brinda contra el dan\u0303o colateral ocasionado por la elastasa de los neutro\u0301filos (NE). NE es una enzima proteoli\u0301tica muy destructiva que degrada la matriz extracelular y modula la inflamacio\u0301n y el remodelado de los tejidos (Polverino et al.<\/em>, 2017). Si no es inhibida apropiadamente por la \u03b11AT, podri\u0301a tener consecuencias irreversibles en los tejidos, como el pulmonar, y afectar la capacidad aero\u0301bica del individuo afectado.<\/p>\n

La neuroserpina (NS) es una glicoprotei\u0301na de 55 kDA codificada por el gen SERPINI1 y es sintetizada en el hi\u0301gado y por las neuronas de los sistemas nervioso central y perife\u0301rico (Heit et al<\/em>., 2013; Caccia et al<\/em>., 2010). Tiene un rol sumamente importante en el desarrollo del sistema nervioso, ya que participa en la generacio\u0301n de los axones, la formacio\u0301n de sinapsis (conexiones neuronales), asi\u0301 como la plasticidad sina\u0301ptica. La NS es capaz de inhibir el activador plasminoge\u0301nico tipo-tejido (tPA), una proteasa de serina muy importante en el proceso de fibrino\u0301lisis (degradacio\u0301n de trombos). Tambie\u0301n participa en la proteccio\u0301n contra la isquemia cerebral, al prevenir la muerte de las ce\u0301lulas neuronales.<\/p>\n

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SERPINOPATI\u0301AS<\/h4>\n
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Las serpinas juegan un papel muy importante en diversos procesos fisiolo\u0301gicos, asi\u0301 como en la regulacio\u0301n de la homeostasis, por lo que cualquier disrupcio\u0301n en su estructura o alguna deficiencia en sus funciones podri\u0301an ser letales. Cualquier mutacio\u0301n en su secuencia aminoaci\u0301dica puede resultar en un mal plegamiento de la protei\u0301na o en la formacio\u0301n de estructuras inestables con pobre o nula capacidad inhibitoria. La serpina producto de cualquier mutacio\u0301n puede presentar dos caminos: ser secretada como una enzima con actividad biolo\u0301gica limitada o, en su defecto, ser retenida en el reti\u0301culo endopla\u0301smico, formando poli\u0301meros de serpinas.<\/p>\n

Existen muchos mecanismos moleculares involucrados en la formacio\u0301n de estos poli\u0301meros, pero lo ma\u0301s comu\u0301n es la formacio\u0301n de uniones-beta por medio de puentes de hidro\u0301geno entre los lazos pepti\u0301dicos y las la\u0301minas beta de dos serpinas.<\/p>\n

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La deficiencia de \u03b11AT es definida como un desorden hereditario autoso\u0301mico que ocasiona la produccio\u0301n de la serpina de forma poco eficiente. El gen SERPINA1 es susceptible a mutaciones que afectan la estabilidad conformacional de la estructura del dominio de las la\u0301minas-beta, lo que resulta en la polimerizacio\u0301n de \u03b11AT. Esto se traduce en una disminucio\u0301n de su actividad inhibitoria en el torrente sangui\u0301neo y en la acumulacio\u0301n de poli\u0301meros de \u03b11AT no funcionales en el hi\u0301gado. Estos agregados se vuelven to\u0301xicos para los hepatocitos, produciendo cirrosis hepa\u0301tica; y la pe\u0301rdida del efecto antinflamatorio de ATT puede predisponer enfisema pulmonar en fumadores (Ekeowa et al<\/em>., 2009). La enfermedad de la obstruccio\u0301n pulmonar cro\u0301nica (COPD) y la cirrosis hepa\u0301tica son las serpinopati\u0301as ma\u0301s asociadas con la deficiencia de \u03b11AT, y en menormedida pancreatitis, paniculitis, glomerulonefritis y enfermedades vasculares diversas. La COPD se caracteriza por destruccio\u0301n alveolar, sobreproduccio\u0301n de moco e inflamacio\u0301n cro\u0301nica.<\/span><\/p>\n

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Las mutaciones en NS conducen a enfermedades severas degenerativas, resultando en muerte neuronal y demencia, un cuadro patolo\u0301gico conocido como encefalopati\u0301a familiar con cuerpos de inclusio\u0301n (FENIB). Es interesante que los polimorfismos S49P y H338R en el gen SERPINI1 sean homo\u0301logos con los encontrados en \u03b11AT (S53F y H338R) que ocasionan dan\u0303o hepa\u0301tico, lo que sugiere un mecanismo molecular de accio\u0301n similar (Roussel et al<\/em>., 2011). La FENIB se caracteriza por inclusiones neuronales eosinofi\u0301licas de NS en la capa ma\u0301s profunda de la corteza cerebral y en la substancia nigra<\/em>. Estos cuerpos de inclusio\u0301n se forman por el entrecruzamiento de los poli\u0301meros de NS, los cuales comparten ciertas similitudes con las estructuras que se forman cuando hay deficiencia de \u03b11AT.<\/p>\n

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CONCLUSIO\u0301N<\/h4>\n
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Las serpinas forman parte de una familia de inhibidores de proteasas de serina muy poco conocida. Su importancia radica en la participacio\u0301n que tienen en procesos fisiolo\u0301gicos como la inflamacio\u0301n, respuesta inmune, coagulacio\u0301n, entre otros. Dentro de las serpinas ma\u0301s estudiadas se encuentra la Alfa-1 antritripsina, que permite la regulacio\u0301n de los procesos inflamatorios, y la neuroserpina, la cual se encuentra involucrada en la generacio\u0301n de nuevas conexiones nerviosas. Es evidente la importancia de las serpinas, por lo que son aliadas moleculares que permiten el control de la homeostasis. Sin embargo, la otra cara de la moneda radica en las mutaciones que estos inhibidores pudieran presentar, como es el caso de una inflamacio\u0301n exacerbada en la \u03b11AT, o demencia en el caso de NS. Si bien las serpinopati\u0301as son poco frecuentes, el estudio en este campo poco explorado podri\u0301a mejorar el diagno\u0301stico oportuno de este tipo de enfermedades y el desarrollo de tratamientos ma\u0301s eficaces contra estas anormalidades.<\/p>\n

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* Universidad Auto\u0301noma de Nuevo Leo\u0301n, Monterrey, Me\u0301xico.
\nContacto: luisjcortezdlf88@hotmail.com<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n

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REFERENCIAS<\/h4>\n

Bergin, D.A., Hurley, K., Mcelvaney, N.G., et al<\/i>. (2012). Alpha-1 antitrypsin: a potent antiinflammatory and potential novel therapeutic agent. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). <\/i>60:81-97.<\/p>\n

Caccia, S., Ricagno, S., y Bolognesi, M. (2010). Molecular bases of neuroserpin function and pathology. Biomol Concepts. <\/i>1:117-30.<\/p>\n

Ekeowa, U.I., Gooptu, B., Belorgey, D., et al<\/i>. (2009). Alpha1-Antitrypsin deficiency, chronic obstructive pulmonary disease and the serpinopathies. Clin Sci (Lond)<\/i>. 116:837-50.<\/p>\n

Gettins, P.G. (2002). Serpin structure, mechanism, and function. Chem Rev<\/i>. 102:4751-804.<\/p>\n

Heit, C., Jackson, B.C., Mcandrews, M., et al<\/i>. (2013). Update of the human and mouse SERPIN gene superfamily. Hum Genomics<\/i>. 7(1):22.<\/p>\n

Knoell, D.L., Ralston, D.R., Coulter, K.R., et al<\/i>. (1998). Alpha 1-antitrypsin and protease complexation is induced by lipopolysaccharide, interleukin-1 \u03b2, and tumor necrosis factor-\u03b1 in monocytes. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine<\/i>. 157:246-255.<\/p>\n

Polverino, E., Rosales-Mayor, E., Dale, G.E., et al<\/i>. (2017). The Role of Neutrophil Elastase Inhibitors in Lung Diseases. Chest<\/i>. 152:249-262.<\/p>\n

Roussel, B.D., Irving, J.A., Ekeowa, U.I., et al<\/i>. (2011). Unravelling the twists and turns of the serpinopathies. FEBS J<\/i>. 278:3859-67.<\/p>\n

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