{"id":10185,"date":"2020-06-27T18:38:41","date_gmt":"2020-06-27T23:38:41","guid":{"rendered":"http:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/?p=10185"},"modified":"2020-06-30T11:11:48","modified_gmt":"2020-06-30T16:11:48","slug":"estrategias-para-el-diagnostico-de-sars-cov-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/cienciauanl.uanl.mx\/?p=10185","title":{"rendered":"ESTRATEGIAS PARA EL DIAGN\u00d3STICO DE SARS-COV-2"},"content":{"rendered":"

\"\"<\/a><\/p>\n

Hugo Leonid Gallardo Blanco*, Mayra Alejandra Casta\u00f1eda Cata\u00f1a**,
\nCelia Nohem\u00ed S\u00e1nchez Dom\u00ednguez*<\/p>\n

CIENCIA UANL \/ A\u00d1O 23, No.102 julio-agosto 2020<\/p>\n

Las pandemias han formado parte de la historia de la humanidad, la peste de Justiniano, la peste negra, la varicela-z\u00f3ster (Herpesviridae<\/em>), el sarampi\u00f3n (Paramyxoviridae<\/em>), la gripe asi\u00e1tica y la gripe de Hong Kong (Orthomyxoviridae<\/em>) y la pandemia de la inmunodeficiencia humana HIV (Retroviridae<\/em>) son s\u00f3lo algunos ejemplos.<\/p>\n

La actual pandemia COVID-19 ha unido al \u00e1mbito cient\u00edfico para lograr mejorar las estrategias de detecci\u00f3n temprana y tratamiento de la infecci\u00f3n ocasionada por el virus SARSCoV-2, ya que el diagn\u00f3stico y manejo temprano son prioritarios y cruciales para contener el brote.<\/p>\n

Cuando los signos y s\u00edntomas de un paciente hacen sospechar de COVID-19, el diagn\u00f3stico se basa en pruebas de detecci\u00f3n de anticuerpos mediante pruebas serol\u00f3gicas (ELISA) y la confirmaci\u00f3n de la presencia del virus. Sin embargo, el proceso comprendido desde la toma de la muestra hasta la entrega del resultado puede demorarse de uno hasta m\u00e1s de cuatro d\u00edas. Adem\u00e1s de que es vital la confirmaci\u00f3n para el correcto tratamiento del paciente, la demora en \u00e9ste puede afectar la respuesta y la posibilidad de recuperaci\u00f3n, incrementando el riesgo de complicaciones hospitalarias. Por otra parte, una persona asintom\u00e1tica o presintom\u00e1tica tiene el riesgo de diseminar el virus y contagiar a otras personas, por lo que un diagn\u00f3stico temprano de la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 es de vital importancia para el control de la enfermedad, identificar focos de infecci\u00f3n y controlar su propagaci\u00f3n.<\/p>\n

La identificaci\u00f3n de SARS-CoV-2 se basa en los siguientes principios: 1) detecci\u00f3n del virus a trav\u00e9s de la identificaci\u00f3n de material gen\u00e9tico, ARN o de ant\u00edgenos virales, y 2) detecci\u00f3n de los anticuerpos IgM e IgG generados en el organismo hu\u00e9sped infectado (test serol\u00f3gico). Las muestras pueden ser de varios or\u00edgenes como hisopos nasales, extractos de nasofaringe o tr\u00e1quea, esputo o tejido pulmonar, sangre y heces, \u00e9stas se deben colectar para la prueba de manera oportuna (Wu et al<\/em>, 2020).<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

DETECCI\u00d3N DEL MATERIAL GEN\u00c9TICO DEL VIRUS ARN<\/h4>\n

Reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa (PCR)<\/h4>\n

La Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud estableci\u00f3 el uso de las t\u00e9cnicas moleculares como la reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (PCR-RT) cuantitativa y, en caso necesario, confirmando mediante secuenciaci\u00f3n de \u00e1cidos nucleicos. Es una t\u00e9cnica establecida, empleada de manera rutinaria en la mayor\u00eda de los laboratorios cl\u00ednicos (OMS, 2020). La PCR en tiempo real se considera el Gold Standard del diagn\u00f3stico, por ser la prueba m\u00e1s confiable y sensible, con al menos 20 kits desarrollados, implementados y validados a la fecha (Carter et al<\/em>., 2020), con la que es posible detectar portadores asintom\u00e1ticos y personas infectadas cuando a\u00fan no han montado una respuesta inmune.<\/p>\n

La PCR se basa en la amplificaci\u00f3n exponencial de fragmentos de ADN utilizando una ADN polimerasa termoestable y cebadores espec\u00edficos para la secuencia blanco, empleando un programa de ciclos de temperaturas. Esto permite detectar la secuencia a partir de un n\u00famero limitado de copias de ADN diana, lo cual puede observarse cualitativamente utilizando sondas fluorescentes (PCR cuantitativa). Debido a que el SARS-CoV-2 tiene ARN como material gen\u00e9tico, \u00e9ste debe ser convertido a su ADN complementario mediante transcripci\u00f3n reversa.<\/p>\n

La ventaja que presenta esta t\u00e9cnica es una elevada especificidad, debido a la elecci\u00f3n precisa de zonas del genoma exclusivas de la diana a detectar. Adem\u00e1s de una elevada sensibilidad debido al proceso inherente de amplificaci\u00f3n exponencial.<\/p>\n

Las limitaciones del PCR tiempo real son tiempo, costos, requieren de equipo de laboratorio especializado, instalaciones con equipamiento de biolog\u00eda molecular, medidas de bioseguridad altas debido a que requiere transporte y manejo de muestras, procesamiento, cuantificaci\u00f3n y an\u00e1lisis.<\/p>\n

Amplificaci\u00f3n isot\u00e9rmica mediada por bucle (LAMP)<\/h4>\n

Es una t\u00e9cnica molecular que se ha desarrollado desde los a\u00f1os noventa. Funciona bajo el principio de multiplicar el n\u00famero de copias de un determinado fragmento de ADN o ARN (que en este caso se a\u00edsla de la muestra respiratoria extra\u00edda al paciente). La gran diferencia es que toda la reacci\u00f3n tiene lugar bajo una misma temperatura, por lo que no se requiere un termociclador. Es una t\u00e9cnica de alta especificidad y eficiencia, que utiliza una DNA polimerasa termof\u00edlica con actividad de helicasa, y un grupo de primers<\/em> novedosamente dise\u00f1ados para amplificar la secuencia blanco (Yan et al.<\/em> , 2020).<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

DETECCI\u00d3N DE LOS ANTICUERPOS IgM E IgG EN PACIENTES<\/h4>\n

Las pruebas inmunol\u00f3gicas, por otro lado, son de utilidad para detectar anticuerpos, IgM e IgG; hay al menos unos 20 kits desarrollados, implementados y validados hasta la fecha (Carter et al<\/em>., 2020). No obstante, no son de utilidad para identificar individuos infectados, asintom\u00e1ticos o presintom\u00e1ticos (en los primeros d\u00edas de la infecci\u00f3n). Existe tambi\u00e9n variabilidad en la sensibilidad de los mismos, que va de 50, 80 y algunas cercanas a 98% (CDC, 2020).<\/p>\n

Las limitaciones para el desarrollo, validaci\u00f3n y uso de anticuerpos son: costo, sensibilidad, especificidad, estabilidad t\u00e9rmica, tiempos y costos de producci\u00f3n.<\/p>\n

Es necesario recalcar que no todos los que se han infectado montan una respuesta inmune detectable por los inmunoensayos. Es posible, adem\u00e1s, que los componentes espec\u00edficos del SARSCoV-2019 empleados para dichos estuches influyan en lo anterior, por lo que es un \u00e1rea de oportunidad para explorar con m\u00e1s detalle.<\/p>\n

DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS DE DIAGN\u00d3STICO<\/h4>\n

Las pruebas ya mencionadas plantean grandes problemas t\u00e9cnicos para ser realizadas en trabajo de campo, con equipos port\u00e1tiles, para realizarse en \u00e1reas de dif\u00edcil acceso, con infraestructura poco desarrollada, adem\u00e1s de exponer al personal de salud de m\u00faltiples formas, por exposici\u00f3n a fluidos corporales potencialmente biol\u00f3gico-infecciosos, riesgos de salud por ataque de gente molesta y con miedo, etc.<\/p>\n

Debido a esto, es necesario desarrollar pruebas diagn\u00f3sticas que sean altamente sensibles, espec\u00edficas, exactas, de bajo costo, que no requieran equipo costoso y sofisticado, portables y r\u00e1pidas (de preferencia tiempos menores a dos horas desde la toma de muestra hasta su an\u00e1lisis e interpretaci\u00f3n). Tambi\u00e9n, que requieran un manejo y manipulaci\u00f3n m\u00ednima. La tabla I muestra una comparaci\u00f3n de los m\u00e9todos actualmente descritos para el diagn\u00f3stico de SARS-CoV-2 (Carter et al<\/em>., 2020; CDC, 2020; Yan et al<\/em>., 2020; Li et al<\/em>., 2020; Chen et al<\/em>., 2020; Qiu et al<\/em>., 2020; Seo et al<\/em>., 2020; Sportelli et al<\/em>., 2020; Arons et al<\/em>., 2020; Gandhi, Yokoe y Havlir, 2020).<\/p>\n

\"\"<\/a>

Tabla I. Resumen de los m\u00e9todos empleados para la detecci\u00f3n de SARS-CoV-2.<\/p><\/div>\n

En general, los m\u00e9todos de diagn\u00f3stico basados en la prote\u00edna spike<\/em> son los m\u00e1s utilizados. Esta glicoprote\u00edna suele ser un objetivo terap\u00e9utico y diagn\u00f3stico debido a que permite la uni\u00f3n y fusi\u00f3n del virus en la membrana del hu\u00e9sped para guiar la entrada del coronavirus. Spike<\/em> se compone de dos subunidades: la subunidad S1 reconoce y se une a los receptores del hu\u00e9sped, y la subunidad S2 facilita la fusi\u00f3n entre la envoltura viral y la membrana de la c\u00e9lula del hu\u00e9sped. En cuanto a los m\u00e9todos de diagn\u00f3stico, una ventaja para la detecci\u00f3n espec\u00edfica de SARSCoV-2 utilizando spike<\/em> es la diversidad en la secuencia de amino\u00e1cidos entre los distintos tipos de coronavirus (Sportelli et al<\/em>., 2020).<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

EJEMPLOS DE DISPOSITIVOS NO CONVENCIONALES<\/h4>\n

Biosensores<\/h4>\n

Dispositivo biosensor FET de grafeno<\/em><\/p>\n

Los dispositivos biosensores basados en transistores de efecto de campo (FET, por sus siglas en ingl\u00e9s) tienen varias ventajas: sus mediciones son altamente sensibles, instant\u00e1neas y requieren peque\u00f1as cantidades de analitos, por lo que se consideran potencialmente \u00fatiles en el diagn\u00f3stico cl\u00ednico como pruebas in situ<\/em>. El grafeno es una l\u00e1mina bidimensional de \u00e1tomos de carbono dispuestos hexagonalmente, los cuales est\u00e1n expuestos en su superficie. Los biosensores FET basados en grafeno pueden detectar cambios circundantes en su superficie y proporcionar un entorno de detecci\u00f3n \u00f3ptimo para la detecci\u00f3n ultrasensible y de bajo ruido.<\/p>\n

Con la finalidad de detectar SARS-CoV-2 en muestras de pacientes, un grupo de trabajo cre\u00f3 un dispositivo biosensor que se basa en FET; \u00e9ste se construy\u00f3 utilizando l\u00e1minas de grafeno recubiertas con un anticuerpo espec\u00edfico contra la prote\u00edna spike<\/em>. Para comprobar el funcionamiento del sensor se utilizaron prote\u00ednas antig\u00e9nicas, virus cultivados y muestras nasofar\u00edngeas de pacientes con COVID-19. El dispositivo dise\u00f1ado pudo detectar la prote\u00edna spike<\/em> de SARS-CoV-2 en concentraciones tan bajas como 1 fg\/ml en soluci\u00f3n salina tamponada con fosfato, mientras que en medio de transporte cl\u00ednico se logr\u00f3 la detecci\u00f3n de hasta 100 fg\/ml. Adicionalmente, el sensor FET detect\u00f3 el SARS-CoV-2 en medio de cultivo con un l\u00edmite de detecci\u00f3n (LOD) de 1.6\u00d7101 pfu\/ml), as\u00ed c\u00f3mo en muestras cl\u00ednicas, con un LOD de 2.42\u00d7102 copias\/ml (Seo et al<\/em>., 2020).<\/p>\n

Biosensor plasm\u00f3nico dual PPT-LSPR<\/em><\/p>\n

El efecto fotot\u00e9rmico plasm\u00f3nico (PPT) y la detecci\u00f3n de resonancia de superficie de plasm\u00f3n localizada (LSPR) se combinaron en un biosensor de doble funci\u00f3n.<\/p>\n

LSPR representa una fuerte oscilaci\u00f3n coherente de los electrones de conducci\u00f3n en la superficie, la cual es impulsada por fotones. Se puede modular cuando el acoplamiento se produce en la superficie de materiales plasm\u00f3nicos. Debido al mejoramiento del campo plasm\u00f3nico en la vecindad de las nanoestructuras, los sistemas LSPR son altamente sensibles a las variaciones locales, incluyendo el cambio de \u00edndice de refracci\u00f3n y la uni\u00f3n molecular. Debido a ello, LSPR es un candidato ideal para la detecci\u00f3n de analitos a micro y nanoescala.<\/p>\n

El biosensor propuesto por un grupo de trabajo consisti\u00f3 en nanoislas de oro bidimensionales (AuNI) funcionalizadas con receptores de ADN complementarios para realizar la detecci\u00f3n de SARS-CoV-2, bajo el principio de hibridaci\u00f3n de \u00e1cidos nucleicos. Ya que dos cadenas de \u00e1cidos nucl\u00e9icos complementarias pueden hibridarse espec\u00edficamente entre s\u00ed a una temperatura ligeramente menor que su temperatura de fusi\u00f3n, los desapareamientos influyen de manera dram\u00e1tica haciendo que la temperatura de fusi\u00f3n se altere significativamente. Las nanopart\u00edculas plasm\u00f3nicas normalmente exhiben grandes secciones transversales \u00f3pticas y la luz absorbida se puede relajar generando una energ\u00eda de calentamiento significativa. El calor termoplasm\u00f3nico generado en el mismo chip AuNIs cuando se ilumina a su frecuencia de resonancia plasm\u00f3nica contribuye a mejorar el rendimiento de detecci\u00f3n. El calor PPT localizado es capaz de elevar la temperatura de hibridaci\u00f3n in situ para facilitar la discriminaci\u00f3n entre dos secuencias de genes similares, siendo altamente sensible para las secuencias de SARSCoV-2. En este trabajo el dispositivo present\u00f3 un l\u00edmite de detecci\u00f3n de 0.22 pM (Qiu et al<\/em>., 2020).<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

DISPOSITIVOS DE FLUJO LATERAL PARA DETECTAR ANTICUERPOS IgG E IgM ANTISARS-COV-2<\/h4>\n

El diagn\u00f3stico de COVID-19 utilizando dispositivos de flujo lateral son una opci\u00f3n r\u00e1pida y simple, con la ventaja adicional de que no se requiere equipo ni entrenamiento especializado, y puede utilizarse en el sitio de atenci\u00f3n. Los dispositivos generalmente se dise\u00f1an para detectar anticuerpos IgM e IgG antiSARS-CoV-2 en suero de pacientes. En el caso de dispositivos que detectan ambos anticuerpos, dan informaci\u00f3n adicional sobre el estado de la infecci\u00f3n. El principio general de los dispositivos es el reconocimiento de los anticuerpos del paciente hacia un ant\u00edgeno particular del SARSCoV-2 que se fija en el dispositivo. Para la detecci\u00f3n se utiliza un anticuerpo secundario que detecta los anticuerpos humanos, que previamente se conjug\u00f3 con una nanopart\u00edcula que funciona como el principio de detecci\u00f3n. En los dispositivos se incluye tambi\u00e9n un control, el cual suele ser otro anticuerpo no relacionado, pero marcado con el mismo principio de detecci\u00f3n que sirve como control de que la t\u00e9cnica ha sido realizada correctamente. En cuanto a los nanomateriales, las nanopart\u00edculas de oro son muy utilizadas en estos dispositivos, sin embargo se han reportado otros materiales, como describimos a continuaci\u00f3n.<\/p>\n

Dispositivo de flujo lateral con nanopart\u00edculas de poliestireno<\/em><\/p>\n

Un grupo de investigaci\u00f3n desarroll\u00f3 un material alternativo compuesto por nanopart\u00edculas de poliestereno dopadas con lant\u00e1nidos (LNP). Una vez que la muestra de suero del paciente se coloca en la almohadilla y despu\u00e9s de diez minutos de corrimiento, si existen anticuerpos IgG-SARV-CoV-2, \u00e9stos reconocer\u00e1n la fosfoprote\u00edna nucleoc\u00e1pside recombinante de SARS-CoV-2 que se encuentra depositada sobre una membrana de nitrocelulosa. Posteriormente se lee la fluorescencia emitida por las l\u00edneas prueba y control con un fluor\u00f3metro port\u00e1til. El grupo de investigaci\u00f3n valid\u00f3 el dispositivo utilizando 51 muestras de personas sanas para determinar un valor de corte. Se probaron siete muestras previamente positivas por RT-PCR y 12 negativas, pero cl\u00ednicamente sospechosas de la presencia de IgG antiSARS-CoV-2. Adem\u00e1s de la detecci\u00f3n con este dispositivo de las siete previamene positivas, result\u00f3 positiva una de las 12 muestras sospechosas previamente negativas por RTPCR, sugiriendo una potencial aplicaci\u00f3n del innovador dispositivo para diagn\u00f3stico y seguimiento de pacientes (Chen et al<\/em>., 2020).<\/p>\n

Dispositivo de flujo lateral con nanopart\u00edculas de oro.<\/em><\/p>\n

Bajo un principio similar, se propuso un dise\u00f1o que emplea nanopart\u00edculas de oro, empleando como mol\u00e9cula de reconocimiento una prote\u00edna que corresponde al dominio de uni\u00f3n al receptor de la prote\u00edna spike<\/em> de SARS-CoV-2. La ventaja de este dispositivo frente al anterior, es que detecta tanto anticuerpos IgM como IgG. Este dispositivo se emple\u00f3 en un n\u00famero mayor de pacientes y controles (397 pacientes confirmados por PCR y 128 negativos), y report\u00f3 una sensibilidad de 88.66% y una especificidad de 90.63% (Li et al.<\/em>, 2020).<\/p>\n

CONCLUSIONES<\/h4>\n

En la actualidad, la necesidad de enfrentar la nueva epidemia de COVID-19 ha disparado la investigaci\u00f3n en las \u00e1reas de diagn\u00f3stico, con la finalidad de lograr una detecci\u00f3n temprana y reducir los falsos negativos, tanto en pacientes portadores del virus sintom\u00e1ticos como asintom\u00e1ticos. La combinaci\u00f3n de conocimientos en las \u00e1reas de la Inmunolog\u00eda, Biolog\u00eda molecular y Nanotecnolog\u00eda ha permitido el desarrollo de novedosos dispositivos que potencialmente pueden ser de utilidad, una vez validados, para hacerle frente a la pandemia COVID-19.<\/p>\n

 <\/p>\n

* Universidad Aut\u00f3noma de Nuevo Le\u00f3n.
\n** Universidad de Buenos Aires.
\nContacto: hugo.gallardobl@uanl.edu.mx<\/p>\n

REFERENCIAS<\/h4>\n

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